VIABLE: studie, která vrací Českou republiku do hry
V těchto dnech společnost SOTIO zahajuje studii třetí fáze s názvem VIABLE. Ta je jedinečná hned z několika důvodů. Je to v moderní historii vůbec poprvé, kdy se léčivý přípravek, který je výsledkem originálního českého výzkumu, dostal v klinickém hodnocení tak daleko, aniž jej převzala nadnárodní firma. Dalším specifikem pak je zcela mimořádná logistická a organizační náročnost studie.
V okamžiku, kdy první nemocný podepíše informovaný souhlas, bude oficiálně zahájena studie VIABLE. K tomuto kroku je již vše připraveno. Jde o globální klinickou studii fáze III, hodnotící účinnost a bezpečnost terapeutické protinádorové vakcíny označované jako DCVAC/PCa. Ta původně vznikla na Ústavu imunologie 2. LF UK, který ji úspěšně provedl první fází klinického zkoušení. Posléze její vývoj převzala česká společnost SOTIO.
Tento přípravek aktivní buněčné imunoterapie je vyráběn individuálně pro každého jednotlivého pacienta. Ve studii třetí fáze VIABLE bude hodnocen u pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty. Z hlediska imunoterapeutických principů je důležité, že přípravek DCVAC/PCa není podáván následně po předchozí chemoterapii, ale souběžně s ní.
Terapeutických vakcín proti nádorovým onemocněním je ve vývoji celá řada. Tato je specifická tím, že je založena přímo na aktivovaných dendritických buňkách, což jsou nejúčinnější buňky pro zahájení imunitní odpovědi – jako jediné mohou aktivovat naivní T‑lymfocyty a tím nastartovat specifickou imunitní reakci. Do přípravy vakcíny se podařilo přidat postup, který využívá tzv. imunogenní nádorové smrti, tedy faktu, že za určitých okolností nádorová buňka umře tak, že to vyvolá imunitní odpověď. Postup společnosti SOTIO je v tomto bodě založen na využití vysokého hydrostatického tlaku. Ojedinělé je i to, že v tomto případě se z jednoho odběru suspenze monocytů vytváří dostatek účinné látky, aby mohla být dávkována jednou měsíčně po dobu více než roku, což povede k dlouhodobé aktivaci imunitního systému.
Počítá se s náborem 1 170 pacientů, z nich by přibližně 100 mělo být z České republiky, zbytek pak z 19 dalších zemí včetně USA. Nejprve každý pacient musí podstoupit leukaferézu. Při ní jsou na separátoru z oběhu separovány monocyty. V České republice je na tuto spolupráci připraveno sedm aferetických center. Největší zkušenosti s ní má Ústav hematologie a krevní transfuze v Praze, kde už proběhlo přes sto takových separací v rámci časnější fáze klinického zkoušení vakcíny. „Tento odběr trvá kolem čtyř hodin a jeho výsledkem je přibližně sto mililitrů suspenze bohaté na monocytární buňky,“ popisuje doc. MUDr. Zdenka Gašová, CSc., přednostka Transfuziologického úseku ÚHKT, s tím, že pacient poprvé přichází na její pracoviště několik dní před separací, kdy se provádí odběr krve na standardní vyšetření a také posouzení stavu žil. „Pokud nelze použít periferní přístup, není to důvodem k vyřazení ze studie, ale zavádí se centrální žilní katetr. To je nutné přibližně u čtvrtiny nemocných, v praxi to neznamená nějaký závažnější problém,“ vysvětluje doc. Gašová.
Leukaferézu podstupuje i kontrolní skupina
Studie je dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná – aby se udrželo zaslepení, leukaferézu podstupují všichni pacienti, i ti zařazení do kontrolní větve (kterých je třetina). „My postupujeme u všech nemocných stejně, nevíme, který pacient patří do které skupiny,“ dodává doc. Gašová.
Po separaci pak do třiceti hodin musí začít zpracování suspenze v laboratoři společnosti SOTIO. Monocyty jsou kultivovány v inkubátoru a během další výroby jsou z nich připraveny nezralé dendritické buňky. Ty jsou aktivovány směsí nádorových antigenů. K tomu se používá linie nádorových buněk karcinomu prostaty označovaná jako LNCaP, která obsahuje celou řadu přesně definovaných antigenů. Po expozici tomuto materiálu se dendritické buňky aktivují. Následně se zamrazují v tekutém dusíku už v jednotlivých dávkách, v každé je přibližně 10 milionů dendritických buněk. Ty pak pacient dostává v měsíčních intervalech v subkutánní injekci do podpažní jamky a do třísla, protokol studie počítá s patnácti takovými injekcemi. Po aplikaci dendritické buňky migrují do lymfatických uzlin, tam aktivují naivní T‑lymfocyty, z kterých se stávají T‑lymfocyty efektorové, schopné identifikovat nádorové antigeny.
„Z centrálního skladu se expeduje vždy jednotlivá dávka pro konkrétního pacienta. Lék je uložen v kontejneru, zaručujícím nepřerušení chladového řetězce, rozmrazuje se teprve ve chvíli, kdy je potvrzeno, že pacient je skutečně na místě. Pak je na aplikaci třicet minut,“ popisuje konečnou část celého procesu Ing. Petra Dobešová, ředitelka výroby a logistiky společnosti SOTIO.
Je to složité, ale máme to pod kontrolou
Logistika spojená s touto studií je sice složitá, ale minimálně v rámci České republiky je již vyzkoušená. „Zatím nedošlo ke ztrátě nebo znehodnocení materiálu, nezaznamenali jsme jediný problém s dopravou,“ říká Ing. Dobešová. Připouští však, že vstup na mezinárodní úroveň klade další nároky – už jen tím, že v každé ze zemí zapojených do studie VIABLE je odlišná legislativa řešící odběr monocytů.
Studie VIABLE je typu event‑driven, její délka tedy bude záviset na počtu událostí potřebném pro statistické vyhodnocení, předpokládaná doba sledování je tři roky. Primární cílový ukazatel je celkové přežití. Kromě ní probíhá pět dalších studií II. fáze u karcinomu prostaty a tři u karcinomu vaječníků, na konec roku se připravuje spuštění studie fáze I/II u karcinomu plic.
Zdroj: Medical Tribune