Tromboelastometrie pro (mírně) pokročilé

„Cílem mého sdělení je, aby se z viskoelastických metod stal váš kamarád tak, jak je tomu u nás v Liberci,“ uvedla svou prezentaci doktorka Zýková. V odborných kruzích se v současnosti diskutuje, zda má ještě význam vyšetřovat koagulační časy v laboratoři u život ohrožujícího krvácení, když přínos viskoelastických testů je výrazně vyšší. Hlavním důvodem stanovení koagulačních časů je monitorace antikoagulační terapie, nelze rovněž opomenout jejich význam při záchytu poruch koagulace, jako je jako je například hemofilie.

Point of Care testování (POCT) a jeho využití u krvácení a detekce koagulopatie

Základní POCT metodou jsou u krvácení viskoelastické metody: tromboelastometrie/tromboelastografie, což představuje globální test koagulace. Jde o rychlou diagnostickou metodu, která umožňuje do 5–10 minut odečíst první výsledky. Používají se přístroje TEG, v současnosti je v ČR nejpoužívanější ROTEM. Nově se na trhu objevil ClotPro, který má zatím jako jediný testy na detekci přítomnosti DOAC. Je schopen detekovat xabany i dabigatran a vzájemně je od sebe odlišit.

Mezi další POCT metody, využívané při krvácení a detekci poruch koagulace, patří hemoglobinmetr, přístroj na stanovení INR (u warfarinizovaných pacientů), přístroj na detekci DOAC z moči (rovněž odliší xabany a gatrany) a přístroj na vyšetření koncentrace ionizovaného kalcia v séru (přístroj na vyšetření Astrup).

Viskoelastické metody

Viskoelastické metody odrážejí reálný stav koagulace pacienta jen s malou časovou prodlevou, umožňují časnou detekci koagulopatie, a tím i její časnou a cílenou léčbu. Pomocí viskoelastických metod lze zjistit rychlost tvorby koagula, jeho pevnost a stabilitu a podíl fibrinogenu a trombocytů na koagulaci/koagulopatii. Současně lze zjistit úroveň fibrinolýzy.

Prvním parametrem je clotting time (CT), což je čas od počátku měření do vzniku prvních fibrinových vláken. Jde o obdobu koagulačních časů a vypovídá o iniciaci srážení. Prodloužený CT je rovněž projevem přítomnosti antikoagulancií.

Jakmile dojde ke vzniku koagula, začíná se měřit tzv. clot formation time (CFT), což je čas od iniciace srážení po tvorbu koagula o velikosti 20 mm.

Dalším parametrem je maximum clot firmness (MCF), který vypovídá o kvalitě koagula. Jde o maximální šíři křivky během celého měření (po dobu 60 minut). V praxi se více využívá hodnocení síly koagula (šíře křivky) po pěti (A5) či deseti minutách (A10).

Posledním důležitým parametrem je maximum lysis (ML) – maximální lýza koagula, která detekuje rozpad koagula. Udává se v procentech v poměru k MCF na konci měření. Fibrinolýza je fyziologický děj, patologická je jak její větší aktivace (hyperfibrinolýza), tak i její nepřítomnost (tzv. shut down).

Vyšetření v případě život ohrožujícího krvácení

Pro život ohrožující krvácení jsou základní testy EXTEM a FIBTEM.

EXTEM vypovídá o stavu zevní koagulační kaskády. Aktivátorem je tkáňový faktor. Hodnotí se na něm CT, A10 a ML.

INTEM vypovídá o stavu vnitřní koagulační kaskády. Test je vysoce citlivý k heparinu (obdoba APTT). Hodnotí se především CT.

FIBTEM vypovídá o dostatečné koncentraci a funkční aktivitě fibrinogenu a o polymerizaci fibrinové sítě. Umožňuje diferencovat podíl fibrinogenu a trombocytů na poruše koagulace. U život ohrožujícího krvácení (ŽOK) by se měl provést jako první. Hodnotí se především A5 a A10. Hraniční hodnotou je 7–8 mm, vždy je však při hodnocení nutné zohlednit i klinický stav pacienta, typ poranění a to, zda krvácení ještě pokračuje, či je již zastaveno. U rodiček je nutné brát jako normu vyšší A10 (12 mm).

APTEM se využívá na potvrzení hyperfibrinolýzy. Pokud je v EXTEM detekována hyperfibrinolýza, testem APTEM se tento nález verifikuje (křivka se v APTEM normalizuje).

HEPTEM se používá k průkazu či vyloučení vlivu heparinu (diagnostika reziduální heparinizace a kontrola antagonizace heparinu protaminem). Pokud je v INTEM prodloužené CT na podkladě heparinu, v HEPTEM se tento parametr normalizuje.

ROTEM v praxi

Základní využití ROTEM je diagnostika a monitorace pacientů se život ohrožujícím krvácením (ŽOK). ROTEM umožňuje rychlou validaci účinnosti terapeutické intervence (vyšetření v sérii). Existuje několik algoritmů analýzy křivek ROTEM, ale všechny jsou založeny na stejných principech.

Postup u akutního krvácení:

Na ARO v liberecké nemocnici používají adaptovaný algoritmus, který byl publikován v roce 2012. (1) Základní pravidlo zní, že zástava krvácení a léčba koagulopatie musí vždy probíhat současně. Z pohledu koagulace je nutné si odpovědět na otázky:

• Je přítomna hyperfibrinolýza?
• Jaká je koncentrace fibrinogenu?
• Jaká je koncentrace ostatních koagulačních faktorů?
• Kolik má pacient trombocytů a jaká je jejich funkce?
• Jaká je koncentrace faktoru XIII?

Při řešení odpovědí na výše uvedené otázky nelze zapomínat na optimalizaci podmínek, které nám zajišťují efektivní koagulaci. Acidóza i hypotermie samy o sobě vytvářejí koagulopatii, důležitá je dostatečná koncentrace ionizovaného kalcia a hemoglobinu.

Iniciálně se podává kyselina tranexamová v prevenci/léčbě hyperfibrinolýzy často už v přednemocniční péči. Diagnostika hyperfibrinolýzy je proveditelná jen viskoelastickými metodami. Fibrinolýza je fyziologický děj, u krvácení je hyperfibrinolýza přítomna vždy, ale záleží na její míře. Avšak i u ROTEM je hyperfibrinolýza až pozdně stanoveným parametrem. Proto se přítomnost hyperfibrinolýzy u akutního krvácení neverifikuje a kyselina tranexamová se dává již hned v úvodu léčby.

FIBTEM

„První věc, kterou pomocí ROTEM u krvácení vyšetřujeme, je fibrinogen, tedy FIBTEM, protože fibrinogen se při krvácení spotřebovává jako první ze všech koagulačních faktorů,“ prohlásila doktorka Zýková. Při hodnocení výsledku vyšetření je nutné přihlédnout ke stavu pacienta, u rodiček zjišťujeme patologii již v A10 kolem 12 mm, u jiného krvácení lze být benevolentnější, pokud je krvácení již zastaveno. Naopak při pokračujícím krvácení může být 9 mm v A10 nedostatečných a fibrinogen musí být i tak substituován.

EXTEM

Dalším parametrem je iniciace v EXTEM (CT), kdy prodloužení času nad 80 sekund musí vést k podání koncentrátu protrombinového komplexu (podle evropského doporučení 2C), případně čerstvě zmražené plazmy (FFP).

Na pevnosti koagula se podílí především fibrinogen a trombocyty. O počtu a funkci trombocytů vypovídá v testu EXTEM parametr A10 a jeho srovnání s A10 ve FIBTEM. V EXTEM je doporučovaná hodnota A10 nad 40 mm, je-li hodnota nižší při normální hodnotě A10 ve FIBTEM, pak jde o izolovanou trombocytopenii, což nepatří do klinického obrazu krvácejícího pacienta. V případě patologických hodnot A10 ve FIBTEM i EXTEM je nedostatek jak fibrinogenu, tak destiček. „V praxi je lépe a ihned dostupný fibrinogen, takže jej hradíme jako první,“ uvedla doktorka Zýková. Pokud v kontrolním EXTEM bude A10 normální, nemusejí být trombocyty podány, protože jsou často hůře dostupné, a navíc patří k rizikovým transfuzním přípravkům. Funkci trombocytů umí hodnotit jen agregometrie (metoda prováděná rovněž u lůžka pacienta).

Fibrinogen vs. destičky

Na kazuistice pacienta po septickém stavu doktorka Zýková ukázala, jak vypadá trombocytopenie kompenzovaná vysokou koncentrací fibrinogenu.

Těžká koagulatopatie je charakterizována A10 v EXTEM kolem 25–30 mm. Při extrémně patologických křivkách je vhodné zvážit, nejedná-li se o chybu v provedení testu, ale rozhodující pro intervenci je klinický stav pacienta. V takových případech se dodává „všechno a rychle“, tedy kyselina tranexamová, fibrinogen, koncentrát protrombinového komplexu (FFP) i trombocyty.

Faktor XIII nelze detekovat ROTEM (chyba v algoritmu z roku 2012, (1)), ale je nutné jej vyšetřit v laboratoři. Jeho funkce spočívá ve stabilizaci definitivního koagula. Deficit faktoru XIII je vhodné zjišťovat při cílené léčbě koagulačními faktory, při použití FFP není nutné ho vyšetřovat, protože plazma obsahuje faktor XIII. Faktor XIII lze pořídit v režimu mimořádného dovozu. Koncentrace nižší než 60 % normy je indikací k podání faktoru XIII. Podle slov doktorky Zýkové však není mnoho pacientů, kteří potřebují substituci faktoru XIII.

Co ROTEM nepozná

• Funkci trombocytů
• Je hůře citlivý k warfarinu, nízkomolekulárním heparinům a DOAC
• Má špatnou citlivost při von Willebrandově syndromu

Použití ROTEM

• Akutní krvácení – ŽOK
• Detekce „chirurgického“ krvácení – rozlišení koagulopatického a krvácení řešitelného chirurgicky
• Hodnocení rizika krvácení – trombocytopenie, jaterní onemocnění (cirhóza)
• Detekce hyperkoagulace
• Podezření na antikoagulační léčbu
• Detekce hyperfibrinolýzy

Tipy

• U pomalu a chronicky probíhajícího krvácení mohou být přítomny hyperkoagulační typy křivek.
• Izolovaně prodloužený CT většinou znamená vliv antikoagulační léčby (může znamenat jak její přítomnost, tak i hematologický problém).
• ROTEM je vhodné vyšetření u všech typů krvácení (traumatické, peripartální, perioperační, z gastrointestinálního traktu).

Kazuistika I – dopravní polytrauma

Po autonehodě – čelní náraz do stromu v rychlosti 90 km/hod – muž (19 let) byl 30 minut vyprošťován. V přednemocniční péči dostává kyselinu tranexamovou, je zaintubován, TK 90/50, TF 100/min., SpO2 je 96 %. Při příjezdu na urgentní příjem je předán do péče trauma týmu. Proveden FAST (Focused Assessment with Sonography for Trauma) a rentgen hrudníku, Hb na hemoglobinometru je 100 g/l. Hypotenze a hodnota hemoglobinu svědčí pro krvácení, proto podána další dávka kyseliny tranexamové a 2 g fibrinogenu. Kritických koncentrací fibrinogenu je možné dosáhnout i dříve, než dojde ke kritickému počtu erytrocytů s nutností jejich suplementace. Po příjezdu na urgentní příjem je ihned odebrán vzorek na ROTEM. Po 15 minutách od příjmu jsou k dispozici první výsledky: A5 ve FIBTEM činí 3 mm, A10 také 3 mm, CT v EXTEM je 101 sekund. Pacient má výrazný deficit fibrinogenu jako prvního koagulačního faktoru, který se spotřebovává. Prodloužený CT ale znamená i deficit dalších koagulačních faktorů a značí již velmi rozsáhlé krvácení. Následně je podán další fibrinogen v dávce 4 g a 2 000 IU koncentrátu protrombinového komplexu (PCC).

Po iniciálním zajištění je provedeno celotělové CT v režimu polytrauma, které zjišťuje frakturu pánve. Celkový stav alteruje i těžké otevřené poranění pravé dolní končetiny (rozsáhlé poranění měkkých tkání, mnohočetné fraktury). Pacient odjíždí na operační sál.

Za 40 minut od příjmu (pacient je již na sále) přicházejí výsledky z laboratoře (Hb 101 g/l; hematokrit 0,29; trombocyty 227 000/µl; INR 1,4; APTT ratio 0,9; fibrinogen 1,2 g/l), které zpětně potvrzují nálezy na ROTEM a správnost terapeutického postupu, nicméně problém je již vyřešen a koagulopatie dávno cíleně zaléčena.

Chirurgické ošeření trvá déle (zevní fixace pánve a femuru a ošetření četných poranění měkkých tkání). Za 2 hodiny 20 minut je pacient stále na sále, pokračuje náročné ošetření pravé dolní končetiny. Pacient je však stabilizovaný. Podle kontrolního ROTEM (FIBTEM: A5 činí 5 mm, A10 je 6 mm; EXTEM: CT 81 sekund a hodnota A10 je 32 mm) přetrvává stále deficit fibrinogenu, který je znovu suplementován – podány další 4 g fibrinogenu. Celkem od příjmu pacient rovněž dostal 8 jednotek erytrocytů.

Po příjmu na ARO je pacient stabilizovaný, bez vazopresorů, s normalizací koncentrace laktátu. Za 4 hodiny po příjmu jsou křivky ROTEM fyziologického tvaru a hodnot. Druhý den ráno zahájena profylaktická antikoagulační terapie.

Kazuistika II – kraniocerebrální trauma

Muž 39 let po pádu do koryta řeky: iniciálně Glasgow Coma Scale (GCS) 3, anizokorie, podchlazený. Na urgentní příjem převezen po intubaci již oběhově stabilní, Hb 120 g/l. Je proveden FAST a rentgen hrudníku s negativními nálezy, dostává 1 g kyseliny tranexamové.

Po iniciálním zajištění provedeno CT v režimu polytrauma se závěrem: rozsáhlé otevřené kraniocerebrální trauma s edémem mozku, s intracerebrálním a se subdurálním krvácením. EXTEM, FIBTEM a INTEM jsou v 15. minutě od příjmu bez patologie. Pacient odjíždí na operační sál, kde je provedena dekompresivní kraniektomie s ošetřením otevřeného poranění mozku. Výsledky z laboratoře přicházejí až perioperačně (Hb 133 g/l; hematokrit 0,39; trombocyty 241 000/µl; INR 1,3; APTT ratio 0,9; fibrinogen 2,4 g/l). Za 90 minut od příjmu (perioperačně) je kontrolní ROTEM v mezích normy. Ve FIBTEM je A5 a A10 12 mm, v EXTEM je CT 57 sekund, A5 37 mm, A10 47 mm.

Za tři hodiny po příjmu je ještě peroperačně proveden další kontrolní ROTEM (EXTEM a FIBTEM): v FIBTEM dochází k poklesu A5 (5 mm) i A10 (6 mm). U kraniocerebrálního traumatu je koagulopatie velmi riziková, protože i malé krvácení může výrazně zhoršit prognózu pacienta. Pacient dostává 4 g fibrinogenu. Další kontrolní ROTEM po příjmu na jednotku intenzivní péče je již vyhovující. Celkem se podal 1 g kyseliny tranexamové, 4 g fibrinogenu a 4 jednotky erytrocytů.

Kazuistika III – peripartální krvácení

Sedmadvacetiletá v 41. týdnu (40 + 4) druhé gravidity byla přivezena záchrannou službou pro kolaps s krátkodobou poruchou vědomí ve stomatologické ordinaci. Ultrazvukem zjištěna abrupce placenty. Volán anesteziolog, podán 1 g kyseliny tranexamové. Bylo rozhodnuto o provedení akutního císařského řezu.

První vyšetření ROTEM (INTEM, EXTEM a FIBTEM) svědčí pro velmi těžkou koagulopatii, na čemž se podílí abrupce placenty. Pacientka je léčena 1 500 mg kyseliny tranexamové, 10 g fibrinogenu, 2 500 IU koncentrátu protrombinového komplexu, 1 jednotkou trombocytárního náplavu a 5 jednotkami erymasy. Po této terapii v průběhu chirurgického výkonu se křivky ROTEM normalizovaly.

U abrupce placenty jde o podobný stav jako u pacientek s embolizací plodovou vodou, u nichž včasný terapeutický zásah zcela změnil původně negativní prognózu způsobenou hyperfibrinolýzou. Podání kyseliny tranexamové a fibrinogenu má v těchto případech stěžejní vliv.

Kazuistika IV – peripartální krvácení

Primipara (36 let) přijata ve 40. týdnu gravidity k indukci porodu pro opakovaný nález hraničního krevního tlaku. První a druhá doba porodní při porodu záhlavím probíhá bez komplikací. Za 45 minut po porodu plodu nastává akutní krvácení. Voláno ARO k zjištění pacientky při akutní revizi v celkové anestezii. Do příchodu lékaře ARO pacientka ztratila pacientka 1 000 ml krve. Okamžitě byla podána kyselina tranexamová (1 g) a 4 mg fibrinogenu spolu s bolusem 1 000 ml krystaloidů a 500 ml koloidů. Byla nabrána krev na laboratorní vyšetření a na ROTEM. Pacientka krvácí, rozvíjí se šokový stav. Křivky FIBTEM (CT 690 sekund, A5 2 mm, A10 2 mm) a EXTEM (CT 203 sekund, A5 14 mm, A10 21 mm) prokazují závažnou koagulopatii. Pacientka dostává další dávku kyseliny tranexamové (1 g), další 4 g fibrinogenu a 2 000 IU koncentrátu protrombinového komplexu.

Po opakovaném pokusu se daří manuálně reponovat invertovanou dělohu, aplikována uterotonika a antibiotika. Celková krevní ztráta činí 2 500–3 000 ml. Pacientka se stabilizuje, podle ultrazvuku je děloha v involuci bez známek reziduí, malá pánev je bez volné tekutiny. Pacientka předána do péče ARO. Kontrolní ROTEM vykazuje normální hodnoty.

Další zajímavé indikace:

• Detekce hyperkoagulace na jednotce intenzivní péče
• Plazmaferézy a jejich vliv na výsledky hodnocení koagulopatie
• S COVID-19 související hyperkoagulační stavy a mikroembolizace (vyšetření D dimerů); zatím není zcela objasněná kauzalita, ale ROTEM může odhalit také fibrinolytic shutdown

Závěr

Viskoelastické metody změnily detekci a léčbu koagulopatie u akutně krvácejících pacientů. Jejich využití v perioperační medicíně, na urgentním příjmu i na jednotce intenzivní péče se v budoucnosti jistě bude ještě rozšiřovat.

1. Schöchl H, et al. Early and individualized goal-directed therapy for trauma-induced coagulopathy. Scandinavian Journal of Trauma, Resuscitation and Emergency Medicine. 2012; 20:15

Zdroj: MT