Studie DELIVER dominovala kardiologické fiestě v Barceloně
Asi nejsledovanějším sdělením během letošního zasedání Evropské kardiologické společnosti v Barceloně byla prezentace závěrů studie DELIVER s dapagliflozinem. Ta ukázala na účinnost tohoto inhibitoru SGLT‑2 u nemocných se srdečním selháním s mírně redukovanou i zachovanou ejekční frakcí. Tento závěr byl konzistentní napříč všemi předdefinovanými skupinami. Silnou stránkou studie bylo rovněž to, že soubor zahrnoval i ty nemocné, kteří dosud byli v podobném klinickém hodnocení opomíjeni – například pacienty, u nichž v průběhu času došlo ke zlepšení ejekční frakce.
Málokterá léková skupina přináší zásadní změny pro tak velkou populaci pacientů jako inhibitory SGLT‑2. Glifloziny jako vůbec první demonstrovaly efekt na snížení makrovaskulárních komplikací u diabetiků, prioritní představení těchto dat provázely na stěžejních kongresech ovace ve stoje. Podobně překvapily, když se ukázalo, že u pacientů se srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí levé komory (HFrEF) a pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) snižují morbiditu a mortalitu bez ohledu na přítomnost diabetu. Následně studie EMPEROR‑Preserved ukázala, že jsou účinné i u pacientů s mírně sníženou (HFmrEF) a zachovanou ejekční frakcí (HFpEF), pořád ale přetrvávaly určité otazníky. „Na většinu z nich nyní odpověděla studie DELIVER, která potvrdila účinek dapagliflozinu na snížení kompozitu kardiovaskulární mortality a dekompenzace srdečního selhání u osob s HfpEF i HFmrEF,“ shrnul její závěry na letošním setkání ESC v Barceloně hlavní autor prof. Scott Solomon, MD, z Brigham and Women’s Hospital v Bostonu v USA s tím, že dapagliflozin má nyní jako jediný inhibitor SGLT‑2 důkaz o tom, že přináší benefit také u pacientů s upravenou ejekční frakcí (HFimpEF).
Empagliflozin a dapagliflozin jsou u všech pacientů s HFrEF doporučeny se třídou IA. U nemocných s HFmrEF a HFpEF jsou podle amerických guidelines ACC/AHA/HFSA doporučeny se třídou 2a B, evropská doporučení ESC byla publikována před výsledky studie EMPEROR‑Preserved, a glifloziny v této indikaci tak nezmiňují. Přelomové čerstvé výsledky studie DELIVER ale upevnily pozici inhibitorů SGLT‑2 napříč celým spektrem srdečního selhání a do budoucna se očekává adekvátní aktualizace doporučených postupů. „Zjištění studie DELIVER jsou o to důležitější, že skupina pacientů s HFmrEF a HFpEF tvoří asi polovinu všech nemocných se srdečním selháním, farmakoterapeutické možnosti zde ale byly dosud omezené. Studie EMPEROR‑Preserved sice prokázala redukci kompozitu kardiovaskulární mortality a hospitalizací pro srdeční selhání, jednalo se ale o evidenci jen z jedné randomizované studie. Kromě toho existovaly signály, že by empagliflozin mohl být méně účinný u nemocných s vysokou EF LK kolem 60 %, práce nezahrnovala pacienty, u kterých byl gliflozin nasazen za hospitalizace nebo krátce po propuštění, a vyřazeni byli také pacienti s upravenou HFimpEF, kteří se tak díky léčbě přesunuli z kategorie HFrEF do kategorie HFmrEF, nebo dokonce HFpEF. Závěr studie DELIVER robustní efekt inhibitorů SGLT‑2 v indikaci srdečního selhání s ejekční frakcí levé komory (EFLK) nad 40 % potvrdil, dostupná evidence tak potenciálně dosahuje úrovně A. Pacienti měli z léčby velmi konzistentní benefit bez ohledu na vstupní EFLK, a to i v extrémních hodnotách, podobně profitovali ambulantně řešení nemocní i ti, u kterých byla léčba zahájena za hospitalizace, a také ve skupině s HFimpEF, která představovala asi 18 procent celé studijní populace, byl prospěch z léčby srovnatelný,“ komentoval prof. Solomon.
Studie DELIVER
Studie DELIVER byla radomizovaná, dvojitě zaslepená, globální studie provedená v 350 centrech v 20 zemích včetně České republiky. Zařazeni do ní byli pacienti starší 40 let se srdečním selháním s již manifestní strukturální srdeční změnou (hypertrofie levé komory nebo dilatace levé síně), NYHA II–IV, s elevací natriuretických peptidů s hraniční hodnotou v závislosti na srdečním rytmu. EF LK vstupně musela dosahovat alespoň 40 %, připouštělo se ale historické snížení pod tuto hodnotu. Celkem 6 263 pacientů dostávalo buď dapagliflozin v dávce 10 mg denně, nebo placebo, medián sledování dosáhl 2,3 roku. Randomizace byla vyvážená, zařazená populace byla velmi reprezentativní pro nemocné se srdečním selháním – průměrný věk dosáhl 71 let, ženy tvořily asi 44 procent souboru, průměrná vstupní EF LK dosáhla 54 % a EF LK pod 60 % se týkala 70 procent souboru. Asi tři čtvrtiny pacientů spadaly do NYHA třídy II, vstupní koncentrace NT‑proBNP byla kolem 700 pg/ml u pacientů se sinusovým rytmem a kolem 1 400 pg/ml u těch s fibrilací síní. Hospitalizaci pro srdeční selhání už mělo za sebou 40 procent souboru, populace byla také značně předléčená, tři čtvrtiny užívaly kličková diuretika a 40 procent antagonisty mineralokortikoidového receptoru (MRA).
Kompozitní ukazatel první příhody, zahrnující kardiovaskulární úmrtí nebo zhoršení srdečního selhání vyžadující hospitalizaci nebo akutní návštěvu zdravotnického zařízení (primární sledovaný parametr), byl signifikantně superiorní v aktivní větvi (HR 0,82; 95% CI 0,73–0,92; p = 0,0008). K zabránění jedné příhodě (NNT) bylo třeba léčit velmi uspokojivých 32 nemocných. Redukovány byly zejména příhody zhoršení srdečního selhání (HR 0,79; 95% CI 0,69–0,91; p = 0,001), snížení kardiovaskulární mortality statisticky signifikantní sice nebylo (HR 0,88; 95% CI 0,74–1,05; p = 0,17), studie ale nebyla navržena k prokázání izolovaného mortalitního benefitu. Výsledky byly konzistentní pro všechny prespecifikované podskupiny a nebyly ovlivněny proděláním onemocnění COVID‑19. Analogických výsledků bylo dosaženo pro sekundární sledované parametry, včetně kompozitního uakazatele kardiovaskulárního úmrtí a všech zhoršení srdečního selhání (RR 0,77; 95% CI 0,67–0,89; p = 0,0003). „Kromě velmi vyrovnaných výsledků na tvrdé klinické parametry ale bylo dosaženo také významného zvýšení kvality života pacientů, hodnocené pomocí skóre KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire), a dapagliflozin tak měl vliv i na subjektivní vnímání onemocnění samotnými pacienty. Nežádoucí účinky se vyskytly v aktivní a placebové větvi srovnatelně, vážné příhody jako diabetická ketoacidóza, hypoglykémie nebo amputace byly vzácné a rovněž vyrovnané napříč skupinami,“ sdělil prof. Solomon.
Výsledky a analýzy studie DELIVER
Výsledky studie DELIVER komentovala prof. Dr. Theresa McDonaghová z King’s College Hospital v Londýně, Velká Británie: „Dapagliflozin ve studii DELIVER redukoval události primárního sledovaného parametru o 18 procent. Tohoto výsledku ale bylo dosaženo nad rámec dosud standardní terapie, kdy naprostá většina pacientů užívala kličková diuretika a skoro polovina MRA. Jedná se tak už o druhou velkou randomizovanou studii, která prokázala výborný efekt inhibitorů SGLT‑2 u pacientů se srdečním selháním s EF LK nad 40 %. Výsledky dapagliflozinu jsou s empagliflozinem srovnatelné, výhodou dapagliflozinu jsou ale dostupná data i pro některé v EMPEROR‑Preserved opomíjené podskupiny, zejména pro pacienty s HFimpEF. U těch poskytuje DELIVER jasný signál k tomu s léčbou po úpravě EF LK nepřestávat, naopak nyní dapagliflozin jako v podstatě jediný lék disponuje daty pro bezpečné a účinné zahájení léčby i po úpravě EF LK. Otázkou je, co budou výsledky studie DELIVER znamenat pro reálnou praxi. Nasnadě samozřejmě je aktualizace odborných doporučení, kde lze očekávat zařazení empagliflozinu a dapagliflozinu do schématu léčby srdečního selhání s jakoukoli EF LK se sílou IA. Možná se ale bude měnit celá filosofie přístupu k srdečnímu selhání, význam EF LK bude pro jeho klasifikaci klesat, naopak bude stoupat význam rozdělení podle etiologických parametrů s individualizací léčby na míru každému pacientovi,“ zamyslela se.
Současně se studií DELIVER byl zveřejněn rekordní počet deseti dalších prespecifikovaných analýz, které zpracovaly její data v širším klinickém kontextu. Jednou z nich je sdružená analýza s daty z původní studie u pacientů s HFrEF DAPA‑HF. Z této souhrnné analýzy na rozdíl od izolovaných původních studií vyplývá, že podávání dapagliflozinu pacientům se srdečním selháním snižuje kardiovaskulární i celkovou mortalitu. „Z interpretace této sdružené práce je možné vyvodit závěry pro pacienty se srdečním selháním napříč celým spektrem EF LK. Srdeční selhání je syndrom s kontinuem ejekční frakce a dělení do kategorií do značné míry zkresluje realitu, navíc dělení probíhá na základě parametru, který velmi závisí na subjektivním vnímání echografisty. Vzhledem k tomu, že ani jedna ze studií DELIVER a DAPA‑HF nebyla individuálně dostatečně silná k prokázání jednotlivých komponent sdružených sledovaných parametrů včetně mortalitních dat, jsou tyto sdružené analýzy na větším datasetu velmi významné,“ komentoval její hlavní investigátor Pardeep Jhund z University of Glasgow, Velká Británie, a pokračoval: „Naše práce využívala hierarchické testování několika cílových ukazatelů, kdy mohlo být přistoupeno k dalšímu testu jen za předpokladu, že ten předchozí vyšel statisticky signifikantně rozdílně oproti placebu. Data pocházela od celkem 11 007 nemocných, medián sledování dosáhl 22 měsíců. Podávání dapagliflozinu během něj vedlo nejprve k redukci kardiovaskulární mortality (HR 0,86; 95% CI 0,76–0,97; p = 0,01), dále celkové mortality (HR 0,90; 95% CI 0,82–0,99; p = 0,03) a celkového počtu (RR 0,71; 95% CI 0,65–0,78, p < 0,001) a první hospitalizace pro srdeční selhání (HR 0,74; 95% CI 0,66–0,82; p < 0,001) a nakonec nižší byl také počet kompozitního ukazatele kardiovaskulárních úmrtí, infarktů myokardu a cévních mozkových příhod. Redukovaný byl rovněž mimo předchozí hierarchii testovaný kompozitní ukazatel kardiovaskulární mortality a hospitalizací pro srdeční selhání. Také výsledky sdružené analýzy DELIVER a DAPA‑HF byly konzistentní napříč všemi prespecifikovanými podskupinami rozdělenými na základě věku, pohlaví, rasy, tíže srdečního selhání, přítomnosti diabetu a EF LK. Ukazuje se tak, že z dapagliflozinu profitují v podstatě všichni pacienti se srdečním selháním, a neexistuje‑li kontraindikace, pak by měla být léčba zahájena už jen při silném klinickém podezření bez ohledu na EF LK, a to i v případě, pokud ještě EF LK není známá,“ doporučil Pardeep Jhund.
Další čerstvě uveřejněnou klíčovou prací byla prespecifikovaná metaanalýza, jejíž výsledky představil hlavní autor Muthiah Vaduganathan, MD, rovněž z Brigham and Women’s Hospital. Metaanalýza hodnotila data od kohort studií DELIVER a EMPEROR‑Preserved na celkem 12 251 pacientech a dále data ze všech větších studií s inhibitory SGLT‑2 v indikaci srdečního selhání s celkem 21 947 účastníky. „DELIVER a EMPEROR‑Preserved začlenily velmi podobné a pro srdeční selhání reprezentativní pacientské populace. Přesto mezi inkluzivními kritérii panovaly určité rozdíly, zejména co se týče zapojení recentně hospitalizovaných pacientů a pacientů s HFimpEF do studie DELIVER. Mírně rozdílné byly také cílové parametry, naše práce ale pracovala s daty na individuální úrovni jednotlivých subjektů tak, aby výsledky harmonizovala. Jejím hlavním závěrem je, že obě látky poskytují srovnatelný a robustní efekt na primární cílový kompozitní parametr kardiovaskulární mortality a zhoršení srdečního selhání (HR 0,80; 95% CI 0,73–0,87; p < 0,0001) s tím, že na sdružených datech je zřejmé, že efekt je vyvážený na obě jednotlivé komponenty, a nejedná se tak pouze o omezení hospitalizací pro srdeční selhání. To je velmi důležité, protože izolované závěry obou studií vliv na snížení kardiovaskulární mortality signifikantně neprokázaly, nedisponovaly pro to ale dostatečně silným uspořádáním. Výsledky byly opět výjimečně konzistentní napříč všemi podskupinami včetně stratifikace dle EF LK, tíže srdečního selhání nebo další medikace. Tato část naší publikace potvrdila rovněž efekt na skóre kvality života,“ uvedl a dodal: „K podobným výsledkům došla také sesterská metaanalýza veškeré dostupné evidence v léčbě srdečního selhání pomocí inhibitorů SGLT‑2 s daty nejenom z EMPEROR‑Preserved a DELIVER, ale také EMPEROR‑Reduced, DAPA‑HF a SOLOIST‑WHF. I ta demonstrovala snížení událostí primárního sledovaného parametru o 33 procent (HR 0,77; 95% CI 0,72–0,82; p < 0,0001) a patrnou redukci kardiovaskulární a celkové mortality o 13 procent, respektive osm procent. Veškerá dostupná data tak ukazují, že inhibitory SGLT‑2 jsou skutečně vhodné u všech pacientů se srdečním selháním, bez ohledu na EF LK, fenotyp nebo místo zahájení terapie.“