S léčbou inhibitorem SGLT‑2 je třeba začít co nejdříve

Empagliflozin se stal prvním inhibitorem SGLT‑2 s dostupnými daty pro zlepšení prognózy srdečního selhání napříč celým spektrem ejekční frakce levé komory (EF LK), a to bez ohledu na přítomnost diabetu. Data potvrzující tuto indikaci pocházejí především z dvojice velkých randomizovaných studií EMPEROR‑Reduced a EMPEROR‑Preserved. „Inhibitory SGLT‑2 se nejprve staly jednou ze čtyř fundamentálních lékových skupin v terapii srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory (HFrEF), jejichž užívání by podle všech významných odborných doporučení mělo být co nejrychleji zahájeno u všech nemocných. U pacientů se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF) byla data zveřejněna později a k implementaci do guidelines teprve dochází, již nyní je ale klinická evidence velmi přesvědčivá,“ sdělil na letošním setkání ESC v Barceloně prof. Javed Butler, MD, z University of Mississippi v USA. Tuto část programu podpořila společnost Boehringer Ingelheim.

Profesor Butler upozornil, že incidence srdečního selhání stoupá a nemoc se stává jedním z nejčastějších důvodů pro hospitalizaci vůbec. Nutnost přijetí do nemocnice je přitom významný negativní prognostický znak, do roka od první hospitalizace umírá asi třetina pacientů. Časté jsou také opakované hospitalizační pobyty, v tříměsíčním období od propuštění se do nemocnice vrací 30 procent pacientů. „Prevence hospitalizace je tak v chronické léčbě klíčová, a to nejenom kvůli riziku zhoršování samotné choroby, ale také pro udržení uspokojivé kvality života. Ačkoli jsme v poslední době byli svědky výrazných pokroků v léčbě srdečního selhání, potřeba dalších terapeutických možností přetrvává. Již nyní je ale třeba maximalizovat potenciál dostupných léčiv, což se navzdory povzbudivým studiím v reálné klinické praxi často nedaří. Například z registru CHAMP s longitudinálním sledováním je zřejmé, že tři ze čtyř základních lékových skupin u HFrEF s generickou alternativou (jejichž použití tedy není zatíženo podstatnými finančními náklady) užívá jen 25 procent nemocných a optimálního dávkování těchto léků se daří dosáhnout jen u jednotek procent. Důvod přitom není úplně zřejmý, protože klinická data jsou u HFrEF jednoznačná a látky jsou doporučeny se třídou IA. Pravděpodobně se bude jednat o kombinaci inercie lékařů, nedostatečné edukace pacientů a obavy z nežádoucích účinků, která ovšem velmi často není zcela racionálně obhajitelná,“ sdělil a pokračoval: „Mezi čtyři základní lékové skupiny u pacientů s HFrEF patří empagliflozin nebo dapagliflozin, antagonisté mineralokortikoidního receptoru (MRA), betablokátory (BB) a inhibitory renin‑angiotensin‑aldosteronového systému (RAAS), tedy inhibitory ACE (ACEi), sartany nebo ARNI. Důležité přitom je, že sekvenční zahájení léčby je již překonaný koncept, který vychází prakticky jen z toho, že léky vstupovaly na trh postupně. Současné doporučené postupy i dostupná evidence silně akcentují nutnost nasadit všechny čtyři pilíře léčby co nejrychleji alespoň v nízkých dávkách a ty postupně titrovat na míru každému pacientovi. U inhibitorů SGLT‑2 a MRA je to jednoduché, dávka je jednotná, ostatní látky je třeba podávat individualizovaně, vždy je ale třeba mít alespoň ambici doporučené dávky dosáhnout a k titraci přistupovat aktivně. Často se totiž stává, že je pacient propuštěn s doporučením dávku navýšit, nikdy k tomu ale již nedojde.“

Význam podávání všech čtyř zmíněných terapeutických pilířů ilustroval prof. Butler metaanalýzou Tromp et al. z letošního roku z časopisu JACC Heart Failure. Hazard ratio (HR) ukazatele složeného z kardiovaskulární mortality a hospitalizace pro srdeční selhání při podávání všech čtyř léků kleslo na 0,36 a počet léčených pacientů k zabránění jedné příhodě (NNT) se redukoval na pouhé čtyři, ve srovnání s HR 0,84 při podávání jen ACEi a BB a HR 0,58 při kombinaci ACEi, BB a MRA: „Podávání jednoho, dvou nebo tří léků tak prostě nestačí a nevede k nejvyššímu možnému snížení rizika,“ vysvětlil.

První kardiovaskulární studie s glifloziny už v roce 2015

Dostupnou evidenci pro inhibitory SGLT‑2 v léčbě srdečního selhání shrnula prof. Ileana Piña, MD, z Wayne State University v Detroitu, USA: „První velkou kardiovaskulární studií s glifloziny byla přelomová EMPA‑REG OUTCOME z roku 2015, ve které byla vůbec poprvé pozorována redukce makrovaskulárních kardiovaskulárních příhod u diabetiků. Postupně ale vyšlo najevo, že látka má komplexní účinek a nejedná se jenom o antidiabetikum, ale přinejmenším ve stejné míře rovněž o kardioprotektivum a renoprotektivum s konstantním účinkem bez ohledu na přítomnost diabetu. Empagliflozin se zároveň stal prvním lékem s dostupnými daty napříč celým spektrem EF LK s vyváženým efektem,“ popsala.

Data pro použití u pacientů se srdečním selháním vycházejí z randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studií III. fáze EMPEROR‑Preserved a EMPEROR‑Reduced, do kterých byli nemocní rozřazeni podle EF LK s prahovou hodnotou 40 procent. Randomizováni byli buď k empagliflozinu v dávce 10 mg denně, nebo k placebu, všichni užívali standardní terapii srdečního selhání. Primární sledovaný parametr byl v obou studiích složen z kardiovaskulární mortality a první hospitalizace pro srdeční selhání. Studie EMPEROR‑Reduced se zúčastnilo 3 730 nemocných s poměrně pokročilou systolickou dysfunkcí myokardu, jednalo se nejčastěji o pacienty NYHA II s průměrnou EF LK 27 %. Naprostá většina z nich užívala BB, ACEi, respektive sartan a MRA. Medián délky sledování dosáhl 16 měsíců, během kterých užívání empagliflozinu vedlo k redukci událostí shodného primárního sledovaného parametru o 25 procent (HR 0,75; 95% CI 0,65–0,86; p < 0,001) se snížením absolutního rizika o 5,2 procenta. Empagliflozin ve studii EMPEROR‑Reduced tak vykázal významný přídatný efekt k již poměrně komplexní standardní medikaci. Podstatné přitom bylo, že k zamezení jedné příhodě stačilo během 16 měsíců léčit jen 19 pacientů. Ještě výraznější byl účinek na redukci opakovaných hospitalizací pro srdeční selhání. Ty přitom nejenom snižují kvalitu života postižených, ale jsou také varovným prognostickým znakem. V aktivní větvi došlo k snížení relativního rizika o 30 procent (HR 0,70; 95% CI 0,58–0,85; p < 0,001).

Do studie EMPEROR‑Preserved bylo zařazeno celkem 5 988 pacientů s HFpEF. Medián délky sledování dosáhl 26,2 měsíce, během kterých užívání empagliflozinu vedlo k redukci událostí primárního sledovaného parametru o 21 procent (HR 0,79; 95% CI 0,69–0,90; p < 0,001) s NNT 31 a snížení absolutního rizika o 3,3 procenta. „Data z obou studií byla shrnuta v analýze EMPEROR‑Pooled se závěrem, že podávání empagliflozinu vede napříč celým spektrem EF LK ke snížení kompozitního ukazatele kardiovaskulární mortality a první hospitalizace pro srdeční selhání, snížení opakovaných hospitalizací a zpomalení poklesu míry glomerulární filtrace, nežádoucí účinky byly srovnatelné s placebem. Ovlivnění opakovaných hospitalizací je sice podceňované, ale velmi důležité, nemocní se srdečním selháním se vracejí často a opakované hospitalizace představují velkou zátěž z lidského i finančního hlediska. Vzhledem ke konzistentnímu výsledku empagliflozinu bez ohledu nejen na ejekční frakci, ale také demografické parametry, koncentraci natriuretických peptidů nebo přítomnost diabetu je nyní k dispozici lék, který je možné nabídnout všem pacientům se srdečním selháním. Není se tak třeba spoléhat na jediný klinický parametr, který je navíc v případě EF LK do jisté míry proměnlivý a závisí na subjektivním vnímání echosonografisty. K separaci křivek dochází velmi záhy, již po 18 dnech, v podstatě tak lze říci, že se efekt dostavuje už dva týdny po nasazení empagliflozinu. Přesvědčivý je také fakt, že empagliflozin působí renoprotektivně a použít ho lze až do eGFR 20 ml/min/1,73 m2, obavy o funkci ledvin polymorbidních kardiaků tak nejsou namístě,“ dodala prof. Piña.

Aktuální guidelines farmakoterapie srdečního selhání

Aktuální doporučené postupy farmakoterapie srdečního selhání shrnul prof. Dr. Giuseppe Rosano ze St. George’s Hospital v Londýně, Velká Británie. „Zatímco u HFrEF jsou čtyři základní lékové skupiny včetně inhibitorů SGLT‑2 (jmenovitě empagliflozinu a dapagliflozinu) univerzálně doporučeny s třídou IA, u HFpEF je situace složitější, výsledky studie EMPEROR‑Preserved totiž byly publikovány až po uveřejnění poslední verze guidelines ESC, a ty se tak o gliflozinech v této indikaci nezmiňují. Pozdější společné doporučené postupy ACC/AHA/HFSA inhibitory SGLT‑2 doporučují v indikaci HFpEF s třídou IIa, BB, MRA a ARNI/ARB jsou doporučeny s třídou IIb se slabou úrovní evidence C. Ačkoli je použití empagliflozinu podle nich více imperativní, stále je do jisté míry překvapivé, že i přes velmi přesvědčivou studii ­EMPEROR‑Preserved dostal pouze doporučení IIa, a ne I, a to i proto, že ostatní látky s evidencí IIb jsou podpořeny spíše jen negativními studiemi, kde se pozitivita demonstrovala až v post hoc analýzách,“ komentoval a doplnil: „Do budoucna lze ale posun do jasného doporučení IA i v indikaci HFpEF očekávat, pro inhibitory SGLT‑2 v této indikaci jsou k dispozici už dvě pozitivní velké randomizované studie. To je o to důležitější, že ovlivnění neurohumorálních vlivů v léčbě srdečního selhání z posledních dvou dekád dost možná dosáhlo svého vrcholu a léčba založená na jiném mechanismu účinku je tak vysoce potřebná,“ zamyslel se.

Empagliflozin v běžné praxi

O použití empagliflozinu v běžné praxi hovořil prof. Dr. Michael Bohm z University of the Saarland v Německu: „Empagliflozin nabízí vlastnosti, které dosud v léčbě srdečního selhání scházely. Z dotazníkových prací je zřejmé, že pacientům na kvalitě života záleží, často by dokonce vyměnili vyšší kvalitu života za mortalitní benefit. Výhodou inhibitorů SGLT‑2 ale je, že pacienti mohou mít oboje, na rozdíl od některých jiných lékových skupin. Skóre kvality života KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) se totiž ve studiích EMPEROR zvýšilo konzistentně ve všech třech doménách a tento efekt dlouhodobě přetrvával. Pozorován byl u všech podskupin nemocných včetně starších pacientů. Jisté obavy mohou přetrvávat u osob s nízkým výchozím krevním tlakem, ale ze studií je zřejmé, že empagliflozin hypotenze nevyvolává a krevní tlak má tendenci snižovat spíše u osob s vyšší výchozí hodnotou. Vzhledem k tomu, že empagliflozin nevede ke snížení kvality života, má minimum nežádoucích účinků a jednotné dávkování bez nutnosti titrace, je nasnadě velmi časné zahájení jeho podávání co nejdříve od diagnózy. Jakékoli vyčkávání totiž vede k odložení časného efektu a populačně ke zvýšení počtu klinických příhod,“ vysvětlil.

Na zajímavou souvislost při kombinování SGLT‑2 s MRA upozornil prof. Dr. Andrew Coats z Imperial College v Londýně ve Velké Británii: „Výhodou inhibitorů SGLT‑2 je, že je možné je volně kombinovat se všemi běžnými léky v terapii srdečního selhání a žádná závažná interakce není známa. Jejich použití v kombinaci s MRA je tedy bezpečné, ale nejenom to. Ve studiích EMPEROR byl pozorován nesignifikantní numerický trend, že empagliflozin mírně snižoval kalémii, respektive snižoval incidenci hyperkalémie, a pacienti užívající empagliflozin měli o 22 procent nižší riziko, že přeruší léčbu MRA ve srovnání s placebem. To by přitom šlo využít s výhodou právě u MRA, která jako kalium šetřící diuretika kalémii zvyšují a vyšší koncentrace draslíku může být důvodem pro obavy z jejich nasazení. Glifloziny by tak mohly umožňovat podávání MRA více pacientům. Tato data jsou zatím hypotézu‑generující, ověřit je bude třeba v dalších studiích.“

S terapií začít před hospitalizací nebo během ní

Na setkání bylo diskutováno také místo a načasování zahájení terapie. Shoda byla na tom, že na místě nezáleží, ať už se jedná o nemocnici po akutní hospitalizaci, nebo ambulanci, důležité je hlavně začít co nejdříve. „Nejlepší samozřejmě je, pokud je léčba inhibitory SGLT‑2 zahájena časně tak, že hospitalizaci pro srdeční selhání předejde. Pokud se to ale nezdaří a pacient je hospitalizován, měl by být s medikací již propuštěn. Čekání do kontroly zvyšuje pravděpodobnost, že se zahájení léčby inhibitory SGLT‑2 ztratí v komunikaci nebo se pacientovi udělá lépe a specialistu již nenavštíví. Naopak v době dimise jsou nemocní ke změnám v medikaci nejvíce receptivní. Zahájení podávání empagliflozinu za hospitalizace je podpořeno daty z klinické studie EMPULSE,“ řekl prof. Butler.

Klinickou studii EMPULSE představil podrobněji její hlavní investigátor Piotr Ponikowski: „Už před publikací EMPULSE byla dostupná evidence, že je empagliflozin prospěšný při srdečním selhání v rámci celého spektra EFLK. EMPULSE ale potvrdila, že je prospěšný rovněž v celé šíři přirozeného průběhu onemocnění, nejen v chronické fázi, ale také při nasazení po stabilizaci akutních dekompenzací ještě za hospitalizace, a to i u pacientů, u kterých je během této epizody srdeční selhání vůbec poprvé diagnostikováno,“ upozornil a pokračoval: „Do klinické studie EMPULSE bylo zařazeno 530 pacientů hospitalizovaných pro akutní srdeční selhání. Empagliflozin v dávce 10 mg denně nebo placebo byly nasazeny po stabilizaci akutního onemocnění v době, kdy byli nemocní připravováni na dimisi, medián času od přijetí do randomizace byl tři dny. Hodnocení probíhalo podle nově zavedeného sledovaného parametru ‚win ratio‘, který komplexně zahrnoval kompozit úmrtí, hospitalizací pro srdeční selhání, času do první hospitalizace a změny v KCCQ skóre. Empagliflozin se ukázal i v tomto klinickém nasazení jako prospěšný, pacienti v aktivní větvi vykazovali o 36 procent vyšší šanci, že dosáhnou klinického benefitu, než pacienti na placebu a tento výsledek byl konzistentní napříč všemi prespecifikovanými podskupinami. Riziko kompozitního ukazatele celkové mortality a času do první hospitalizace pro srdeční selhání potom kleslo o 35 procent (HR 0,65; 95% CI 0,43–0,99; p = 0,0423). U subjektů na empagliflozinu došlo k výraznější dekongesci korigované na spotřebu diuretik, efekt byl dlouhodobě udržen, naopak hematokrit jakožto marker intravaskulární dekongesce signifikantně stoupal. Také u recentně hospitalizovaných pacientů vedlo podávání empagliflozinu k přechodnému mírnému snížení míry glomerulární filtrace danému omezením patologické hyperfiltrace, následováno ale bylo podobně jako v ostatních pracích rychlou stabilizací a během 90 dní došlo k protnutí křivek a naopak zpomalení poklesu renálních funkcí,“ ­dodal.