Pro nové screeningové programy jsou klíčové pokročilé zobrazovací metody

Moderní onkologická léčba vedla v posledních dekádách k zásadnímu prodloužení přežití u celé řady diagnóz. Stále ale platí, že nejvýznamnější vliv na prognózu má časné odhalení nádoru ideálně ještě v kurabilním stadiu. Na populační úrovni k tomuto účelu slouží screeningové programy. V České republice dlouhodobě běží screening karcinomu prsu, děložního čípku a kolorektálního karcinomu. Novým pilotním projektem je potom screening karcinomu plic a v blízké budoucnosti je v plánu také zahájení screeningu karcinomu prostaty. Tématu nových screeningových programů se věnoval seminář Oncoroundtable s řadou mezinárodních odborníků, které do Prahy přivedla spolupořádající společnost Philips. „Karcinom plic je nejčastější příčinou úmrtí na nádorová onemocnění v České republice a zároveň více než 70 procent případů je diagnostikováno mimo kurabilní stadia. Otevírá se zde tak obrovský prostor pro snížení mortality pomocí časné detekce,“ otevřela tematiku setkání prof. MUDr. Martina Koziar Vašáková, Ph.D., z Pneumologické kliniky 1. LF UK a Fakultní Thomayerovy nemocnice v Praze.

Nejvýznamnějším rizikovým faktorem pro onemocnění plic je kouření, nezanedbatelnou roli hrají také genetické předpoklady, expozice znečištění ovzduší nebo stres. Kvůli kouření zemře ročně globálně asi 8 milionů lidí a kuřáci mají asi dvacetinásobné riziko karcinomu plic oproti běžné populaci, více trpí na chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo plicní fibrózu, častěji se u nich aktivuje latentní tuberkulóza nebo některé jiné infekce. Nedávno zahájený screeningový program zacílený na karcinom plic je výjimečný tím, že není zaměřen na celkovou populaci, ale věnuje se právě vysoce rizikovým osobám – jedním z hlavních vstupních kritérií je právě spotřeba tabákových výrobků.

V současnosti je bohužel vyléčeno jen asi 10 až 15 procent pacientů s tímto onemocněním. Je to dáno především tím, že nejvíce nemocných je zachyceno až ve čtvrtém stadiu. Důvodem je i to, že pokud je nález vidět na prostém snímku hrudníku, je již zpravidla pozdě. Vhodným nástrojem pro screening je tedy CT hrudníku s nízkou dávkou záření. Ačkoli je používaná dávka výrazně nižší než u konvenčního CT pro běžné diagnostické účely, stále se jedná o ionizující záření a screenování celé populace by bylo nejenom náročné na zdroje, ale také neadekvátně zatěžující. „Pilotní program v ČR nyní počítá s vyhledáváním vhodných pacientů praktickými lékaři, cílová populace je ve věku 55 až 74 let a má za sebou minimálně 20 balíčkoroků (PPY), zařazeni mohou být i exkuřáci, naopak kuřáci musejí vyjádřit ochotu pro zapojení se do odvykacího programu. U osob s významnou profesní expozicí nebo jinak rizikových mohou být inkluzní kritéria rozvolněna, screening ale pak není pojišťovnou hrazen. Exkluzním kritériem je vážná komorbidita s krátkým očekávaným přežitím. Praktický lékař zájemce odešle k ambulantnímu pneumologovi, který posoudí naplnění inkluzních kritérií, a účastník dále pokračuje do radiologického screeningového centra při komplexním onkologickém centru (KOC). Při negativním výsledku je screenovaný odeslán zpět za plicním lékařem, který zároveň řeší případný náhodný nález jiné než onkologické diagnózy, a screening pokračuje v pravidelném intervalu. Při neurčitém nálezu se snímek s odstupem opakuje a při pozitivním je pacient dále řešen přímo v KOC, respektive v pneumoonkochirurgickém centru,“ představila základní algoritmus prof. Koziar Vašáková a pokračovala: „Dosud byl v rámci pilotního projektu screening od ledna 2022 nabídnut 4 183 osobám, z toho 48,7 procenta souhlasilo s návštěvou plicního lékaře. Snímek se dosud povedlo provést u 900 z nich, validní výstup byl získán od 891. Negativní výsledek se týkal 68,7 procenta souboru, neurčitý 27,4 procenta a pozitivní byl nález u 4,6 procenta. Screening tak v takto nastavené cílové populaci má smysl, bohužel o něm lidé zatím dostatečně nevědí a více než polovina oslovených nabídku praktika odmítla. Přitom cílových osob je u nás asi půl milionu. Další propagace tak bude zcela nutná. Zároveň pomůže i podpora na evropské úrovni, která se připravuje.“

Screeningu karcinomu plic se věnoval také prof. Dr. Hans‑Ulrich Kauczor, PhD, z Centra translačního výzkumu plic v Heidelbergu v Německu. „Vědecká evidence z randomizovaných i nerandomizovaných studií potvrzující, že screening karcinomu plic snižuje mortalitu a je cost‑efektivní, je dnes již rozsáhlá. V mnoha evropských zemích proto už takový screening probíhá při velkých klinických centrech a první státy již zakládají národní screeningové programy. Kvalitní screening maximálně omezuje radiační zátěž při použití ultranízkodávkových programů na moderních přístrojích. Zobrazení se pohybuje v jednotkách mSv, což představuje asi desetinu expozice při kon­ven­čním CT hrudníku. Na použitém přístroji přitom velmi záleží – se staršími přístroji nelze při zachování kvality snímků dosáhnout ultranízkých dávek záření. Výhodou nízkodávkového zobrazení je, že kromě karcinomu plic může být na jeho základě stále zachyceno i jiné onemocnění s významným vlivem na prognózu pacientů – například CHOPN nebo kardiovaskulární patologie. V případě neurčitého nálezu je namístě screeningové CT hrudníku s odstupem zopakovat. Trendem v tomto případě je volumetrické zhodnocení nodulu s kalkulací času do zdvojnásobení jeho velikosti. Testují se také doplnění algoritmu o stratifikaci rizika a aplikace s využitím umělé inteligence a přístrojového učení,“ komentoval.

Význam screeningu karcinomu plic v kontextu moderní terapie popsala prof. Dr. Joanna Chorostowská, PhD, z Národního institutu tuberkulózy a onemocnění plic ve Varšavě v Polsku. Připomněla, že management karcinomu plic by měl být po celý průběh multioborový a jeho součástí by u všech pacientů měla být komplexní molekulární diagnostika pomocí sekvenování nové generace. „I u pacientů s pokročilým onemocněním se podařilo v poslední době díky cílené molekulární terapii dosáhnout výrazného prodloužení přežití. Nově se ale objevují molekuly, které jsou registrovány i v adjuvantním nebo neoadjuvantním nastavení u těch, jejichž nádor je odhalen dostatečně včas k provedení chirurgického zákroku. To je další z mnoha argumentů pro organizovaný screening. Časná léčba měla samozřejmě vždy lepší výsledky než její pozdní zahájení, nyní je to ale ještě výraznější. Například u pacientů s mutací EGFR vedlo adjuvantní podání inhibitoru EGFR osimertinibu k prodloužení mediánu přežití bez onemocnění z 28 na 65 měsíců. V neoadjuvantním nastavení potom figuruje imunoterapie s nivolumabem. Tento postupující trend zasáhne i do analýzy cost‑efektivity screeningu, kdy včasné odhalení nádoru povede s účinnější časnou terapií k podstatně robustnějšímu benefitu než dříve,“ přislíbila.

Měření PSA ano, ale podle algoritmu

Také karcinom prostaty patří mezi onemocnění, která lze zachytit včasným screeningem. Názory na něj se ale v posledních dekádách několikrát v podstatě otočily. Použití prostatického specifického antigenu (PSA) zaznamenalo nejprve prudký boom, potom se ale ukázalo, že metoda sama o sobě není dostatečně schopná rozlišit mezi karcinomem prostaty a dalšími patologiemi, respektive mezi vysoce aktivním karcinomem prostaty a indolentními klinicky nevýznamnými formami, které nevedou k progresi do metastatického onemocnění a pacient s nimi dlouhodobě žije. Screeningové měření PSA tak vedlo k zbytečné zátěži u řady pozitivně identifikovaných mužů a zároveň ke zbytečné léčbě u těch, kteří měli nízce rizikový karcinom, se všemi důsledky na kvalitu života z toho vyplývajícími. Většina amerických doporučení tak zaujala vůči rutinnímu screeningovému měření PSA spíše skeptický přístup, některé odborné společnosti upřednostňují spíše testování u vysoce rizikových mužů nebo u těch, kteří test vyloženě sami vyžadují. Testování zde přešlo ze zamýšleného organizovaného screeningu do živelného režimu. Podle dostupných dat ale takový neorganizovaný screening nevede k omezení přehnané diagnostiky a léčby, jen ke snížení záchytu onemocnění. S odstupem několika let od omezení měření PSA navíc stoupla mortalita na karcinom prostaty, byť kauzalita takového trendu může být multifaktoriální. Evropa je vůči screeningu karcinomu prostaty přívětivější, i zde ale dochází k odklonu od strategie extenzivního vyšetřování všech pozitivně identifikovaných pomocí plošného měření PSA. „Ideální je spojení se zobrazovacími metodami, především standardizovaně použitou multiparametrickou magnetickou rezonancí (MR) v kombinaci s měřením hormonálních koncentrací. Takový postup doporučuje i Evropská urologická společnost (EAU),“ sdělil prof. Dr. Hendrik Van Pop­pel, PhD, z Katolické univerzity v Leu­ven v Belgii.

Karcinom prostaty je časté nádorové onemocnění. Pokročilé formy se vyznačují velmi bolestivými kostními metastázami osteoblastického charakteru, je to nemoc mimořádně zatěžující a péče o tyto pacienty je velmi drahá. „Mortalita na karcinom prostaty i přes rozvoj moderní terapie po určitém poklesu na začátku milénia stoupá a tento trend se v poslední době posiluje. Na vině je zcela jistě také nedostatečný záchyt. Zatímco v roce 2008 mělo ve vstupním stagingu T3 (regionálně pokročilé onemocnění nebo vzdálené metastázy) 29 procent nemocných, v roce 2017 už to bylo 49 procent. V pětiletém období od rozhodnutí USPSTF (United States Preventive Services Taskforce) proti screeningu v jejích doporučeních se otočil stoupající trend stanovení diagnózy v lokalizované fázi, naopak záhy začal stoupat trend nálezu regionálně pokročilého onemocnění, nebo dokonce fáze vzdálených metastáz. Screening je cost‑efektivní a na základě randomizovaných klinických studií významně snižuje mortalitu – například v klíčové studii ERSPC poklesla mortalita o 21 procent během 11 let a v Göteborské studii o 44 procent během 14 let. Stinnou stránkou je přediagnostikovaná populace, po zavedení screeningu sice začala s odstupem klesat mortalita, prudce ale stoupl počet celkových případů, který zahrnul i falešně pozitivní nebo klinicky nevýznamné případy. Divoký screening ale není řešením. Na základě práce autorů Godtmann et al. z roku 2015 z European Urology je zřejmé, že takové neorganizované testování nevede na populační úrovni k poklesu mortality, problém s přediagnostikovaností a zbytečnou léčbou ale nemizí,“ komentoval prof. Van Poppel a pokračoval: „Existuje několik strategií ke zvýšení specificity screeningu karcinomu prostaty, jako je PSA vztažený k věku nebo k velikosti prostaty, použití kalkulátorů stratifikace rizika v screeningovém algoritmu nebo zapojení molekulárních biomarkerů.

Zcela zásadní je také otázka, jak dále postupovat v případě pozitivního screeningu. S výhodou totiž lze předřadit před biopsii prostaty zobrazení multiparametrickou nebo alespoň biparametrickou magnetickou rezonancí a bioptovat jen ty se suspektním nálezem. Přeléčení potom lze snížit prostým aktivním sledováním nízce a středně rizikových pacientů. Rizikovost je přitom určena kalkulací na základě věku, PSA, histologického Gleasonova skóre (GG), objemu na MR nebo skóre zobrazovacích metod PI‑RADS a MRI ECE. Podle navrženého doporučení EAU se postup opírá o stanovení PSA a další stratifikaci rizika u pacientů s koncentrací nad 3 ng/ml. U pacientů s rizikem pozitivní biopsie pod 12,5 procenta podle Rot­terr­dam­ské­ho kalkulátoru ERSPC se biopsie neprovádí, u osob s rizikem nad 20 procent se provádí vždy, v meziintervalu by měla být zvážena. Provedení MRA předejde biopsii u asi 65 procent osob s vyšším PSA. Výstup biopsie potom není prosté ano/ne, ale pozitivní biopsie jsou dále stratifikovány podle rizika pomocí skóre GG. U nemocných s hodnotou 1 nebo 2 je namístě aktivní sledování – jedná se asi o čtvrtinu všech pacientů s pozitivní biopsií. Tento algoritmus zajišťuje, že se léčba dostane časně k těm, kdo ji skutečně potřebují, a bez zbytečné zátěže pro ty, kteří nejsou rizikoví. Zároveň také šetří finanční zdroje. Cena jednoho měření PSA je v celoevropském průměru asi 10 eur, jedno zobrazení mpMR stojí 136 eur. Léčba včas diagnostikovaného, klinicky významného karcinomu prostaty vyjde na 10 000 až 15 000 eur. Naopak léčba pokročilého karcinomu si vyžádá až 300 000 eur. Nutnou podmínkou pro úspěch takového programu je ale kvalitní komunikace s cílovou populací na všech úrovních screeningového programu,“ upozornil prof. Van Poppel.

Časný záchyt je klíčový

Praktické tipy ke screeningu karcinomu prostaty a plic přinesl prof. MUDr. Ing. Lukáš Lambert, Ph.D., z 1. LF UK a VFN v Praze. „Screening karcinomu plic funguje, povědomí pacientů o něm je ale omezené, stejně jako jejich ochota se do programu zapojit. Nadchnout pro něj cílovou populaci může být obtížné, zabrat by mohla reklama během sportovních utkání nebo třeba upozornění na krabičkách cigaret,“ zamyslel se prof. Lambert a pokračoval: „V našem centru se současný záchyt pohybuje asi na dvou časně diagnostikovaných karcinomech na 250 kuřáků. Ačkoli se tak jedná o rizikovou populaci, je pravděpodobnost pozitivního testu poměrně malá, což tlačí na požadavky na nízkou radiační zátěž. Středně kvalitní CT přístroje v našem centru snímkují s dávkou 2 mSv, ty nejnovější dokonce 1 mSv. To je asi desetinásobek dávky prostého snímku hrudníku, informační hodnota je ale mnohem vyšší s možností posouzení osteoporózy, kalcifikací koronárních tepen nebo komplexní morfologie plic. Screening karcinomu plic je také pro radiology relativně jednoduchý, popisuje přítomnost nodulů. Naopak u screeningu karcinomu prostaty je radiologická diagnostika složitější, jiné patologie na MR mohou imitovat karcinom, nutná je tak dostatečná zkušenost a výhodou je čtení druhým lékařem. Rozjezd oficiálního screeningu karcinomu prostaty se plánuje na rok 2024, nutné je ale do té doby zajistit dostatečnou přístrojovou kapacitu,“ upozornil.

Setkání shrnul Ilya Gipp, MD, PhD, který se dlouhodobě věnuje onkologii ve společnosti Philips: „Časný záchyt je klíčový. Problémem screeningových programů pro odhalení karcinomu plic a prostaty je, že o nich pacienti buď nevědí, nedostanou se k nim, nebo jsou k nim skeptičtí. V tuto chvíli je v časných fázích diagnostikováno jen asi 16 procent pacientů s karcinomem plic. Pokud by se k tomuto číslu povedlo přidat 42 dalších procent, klesla by mortalita na polovinu. Bohužel zkušenost ze Spojených států ukazuje, že ke screeningu se dostaví jen necelých 15 procent indikovaných osob a jen jeden ze čtyř se vrátí další rok. Rozšíření potenciálně screenované populace tak nepovede k takovým výsledkům jako přesvědčení signifikantní části z těch, kteří jsou ke screeningu vybráni již dnes. Problémem zůstává reziduální radiační zátěž, která je ovšem nízká. Podle matematického modelu vede ozáření při snímku ke vzniku jednoho radiací indukovaného nádoru na 108 screeningem odhalených malignit,“ řekl zástupce společnosti Philips