DNA polymeráza α-primáza – možný molekulární cíl léčby BRCA mutovaných karcinomů

K významnému objevu dospěli vědci v Laboratoři integrity genomu Ústavu molekulární a translační medicíny Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci (ÚMTM LF UP), součásti Národního ústavu pro výzkum rakoviny (NÚVR). Jejich práci na konci srpna otiskl prestižní mezinárodní odborný časopis Nature Communications.

Publikovaný výzkum byl zaměřen na proces kopírování DNA při dělení buněk, tzv. replikace DNA. Ta v eukaryotických buňkách začíná v místech označovaných jako replikační počátky, z nichž vycházejí dvě replikační vidlice postupující obousměrně. Efektivní zdvojení eukaryotické DNA závisí na přesné aktivaci těchto replikačních počátků a plynulém postupu replikačních vidlic.

Inhibitory poly(ADP‑ribózy)polymerázy (PARP) prokázaly svou účinnost v protinádorové léčbě díky své schopnosti vytvářet jednovláknové mezery v replikované DNA a zrychlovat replikaci. Molekulární mechanismus, který za uvedeným zrychlením replikace stojí, však zůstával dosud neobjasněn.

„Naše práce je založena na předchozím výzkumu doktora Moudrého z naší laboratoře, který zjistil, že zablokováním aktivity PARP dochází v buňce ke zrychlení replikace její DNA. Vysoká rychlost replikace nádorové DNA je důležitým faktorem pro eliminaci nádorových buněk. Principem působení inhibitorů PARP je tedy hromadění dalších a dalších přerušení a mezer na replikovaném vláknu DNA, které však musejí být nějak opraveny. To pak představuje zásadní výzvu pro nádorové buňky, protože alternativní opravné dráhy jsou u nich velmi často defektní,“ vysvětluje první autorka nové publikace Zuzana Machačová, M.Sc., z Laboratoře integrity genomu ÚMTM LF UP, součásti NÚVR.

Systematickým vypínáním lidských DNA polymeráz s kolegy identifikovali jako prostředníka zrychlení replikace vyvolané inhibitory PARP DNA polymerázu α‑primázu – tzv. komplex POLA, složený ze dvou primázových podjednotek PRIM1 a PRIM2 a dvou polymerázových podjednotek POLA1 a POLA2, který vykazuje unikátní kombinaci polymerázové i primázové aktivity, jež jsou důležité pro zahájení replikace DNA. Deplece POLA1 navíc zvyšuje akumulaci replikačních mezer vyvolaných inhibicí PARP. Obzvláště náchylné k tvorbě replikačních mezer při inhibici POLA1 jsou buňky s deplecí BRCA1. Nádorová buňka s nefunk­čním genem BRCA1/2 po nasazení inhibitorů PARP již nemá k dispozici žádné záložní mechanismy, které by poškozenou DNA opravily, a zahájí buněčnou smrt.

Uvedená zjištění dokládají, že komplex POLA je důležitým hráčem při zrychlování replikace vyvolané inhibitory PARP, a naznačují, že syntéza opožděných vláken představuje u buněk s deficitem BRCA1 zranitelný cíl, na který by bylo možno zaměřit budoucí léčbu nádorů s mutacemi v genech BRCA1/2.

„Publikovaná práce přináší důležitý vhled do nesmírně komplikovaného procesu kopírování DNA. Díky tomuto výzkumu se DNA polymeráza alfa stává novým potenciálně významným terapeutickým cílem, hlavně pro léčbu nádorů s mutacemi v genech BRCA1/2 – typicky rakoviny prsu, vaječníků a dalších. V navazujícím výzkumu se proto naše týmy zaměří na studium protinádorových látek inhibujících tento enzymatický komplex,“ říká doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D., ředitel Ústavu molekulární a translační medicíny LF UP a lékařský ředitel NÚVR, a dodává: „Tato práce je i názorným příkladem toho, že základní onkologický výzkum přináší objevy, které mají široký společenský význam a mohou najít rychle uplatnění v léčbě pacientů, jimž medicína dosud uměla pomoci jen částečně, a významně tak změnit jejich osud k lepšímu.“