Diagnostika prediktivních faktorů nesmí likvidovat regionální onkology

Již etablovanou léčebnou modalitu v terapii metastazujícího kolorektálního karcinomu (mCRC) představují inhibitory receptoru pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor – EGFR). V současnosti jsou k dispozici dva takové přípravky – cetuximab a panitumumab. Oba jsou určeny pro léčbu dospělých pacientů s nádorem s divokým typem (wild‑type) onkogenu RAS. Před zahájením léčby je tedy současně platným minimem vyloučení aktivační mutace genů K‑RAS a N‑RAS v exonech 2, 3 a 4. Tím se vyčlení z celkového počtu pacientů s mCRC zhruba polovina, u které je předpoklad, že na anti‑ ‑EGFR léčbu odpoví – zmutovaný gen má přibližně 50 % nemocných (u 45 % je mutace v genu K‑RAS, u zbylých 5 % v genu N‑RAS). Tato diagnostika je náročná na logistiku, finance i komunikaci všech zúčastněných, zcela však zapadá do současného trendu personalizované medicíny v onkologii.

Z pohledu patologa o vyšetřování molekulárněpatologických znaků u mCRC na setkání hovořil MUDr. Pavel Fabian, Ph.D., primář Oddělení onkologické patologie Masarykova onkologického ústavu v Brně. Připomněl, že k této diagnostice slouží definovaná síť laboratoří spojených s patologií – tvoří ji šestice původních referenčních laboratoří pro testování HER2 u karcinomu prsu, loni pak došlo k rozšíření této struktury o dalších pět laboratoří (viz tabulku na konci článku). Všechna tato akreditovaná pracoviště procházejí systematickou kontrolou kvality, jak interní, tak externí, a pro mutační analýzu genů rodiny RAS používají kity se značkou CE IVD. „To na jednu stranu zajišťuje vysokou kvalitu, je to však velmi nákladné. Tato podmínka je v Evropě ojedinělá a je možné, že z finančních důvodů od ní budeme muset ustoupit,“ řekl MUDr. Fabian.

Přes veškerou náročnost samotného vyšetřování vznikají největší problémy a také největší zpoždění v souvislosti se zajištěním biologického materiálu. „To se snažíme v současné době komplexně řešit. Všichni máme zájem na tom, aby se materiál z primární patologie okresní nemocnice dostal co nejrychleji do centra, bylo ho dostatek a byl správně zpracovaný.“

Zde se MUDr. Fabian zmínil o možnostech, které v této oblasti má Národní onkologický registr (NOR). „Každé oddělení patologie automaticky v kopii posílá na okresní pracoviště NOR každý bioptický výsledek s malignitou. V těchto datech je obrovský potenciál, bylo by dobré, kdybychom díky registru centrálně věděli, kde konkrétní materiál je. Zrovna u anti‑EGFR léčby se může stát, že po roce budeme potřebovat dovyšetřit ještě nějaký další gen, a dohledání vzorku může znamenat i den téměř detektivní práce.“

Společnost českých patologů přitom důrazně doporučuje zasílání vzorků pouze mezi patologiemi. „Nejsme rádi, když se materiál dostává k jiným odbornostem, riziko jeho znehodnocení nebo ztráty stoupá.“

Když už materiál na patologii dorazí, nejprve je nutné identifikovat a kvantifikovat nádor. Je také třeba stanovit procento nádorových buněk. „To je kritická informace pro interpretaci mutační analýzy – vždy je nutné ji dávat do vztahu se senzitivitou používané metody. Teprve pak můžeme přistoupit k mutační analýze. I to je důvod, proč by tato molekulární diagnostika neměla náš obor opouštět.“

MUDr. Fabian se dále věnoval tomu, jak s materiálem pracovat v preanalytické fázi. Správné zacházení s tkání během tohoto období je zásadní, eliminuje se tím celá řada chyb a je to přitom téměř zadarmo. „Zachování kvality nukleových kyselin je problém zvláště u objemných resekátů. Předpokladem úspěchu je optimální fixace, čas do jejího počátku by měl být co nejkratší, maximálně 30 minut. Počítá se čas, kdy formalín skutečně pronikne k nádoru. Na druhé straně by trvání fixace nemělo přesáhnout 72 hodin, i přesycení formalínem má na výtěžnost vzorku negativní dopad.“

Na praktické aspekty využití prediktivních markerů u kolorektálního karcinomu se zaměřila MUDr. Petra Garnolová z Institutu onkologie a rehabilitace Na Pleši. „Než začneme s jakoukoli léčbou, musíme mít jasno v jejím záměru – zda jde o terapii s kurativním potenciálem, terapii konverzní, kdy neoperabilního pacienta chceme přivést k operabilitě, anebo se jedná o léčbu už od začátku paliativní – tam musíme vždy klást maximální důraz na kvalitu života,“ řekla s tím, že v současnosti cílená léčba není součástí terapie kolorektálního karcinomu ve stadiu I až III. „Pokud jde o systémovou paliativní léčbu o pacienty s generalizovaným nebo lokálně pokročilým inoperabilním nálezem, máme vedle chemoterapie k dispozici pět přípravků z kategorie biologické léčby, kromě cetuximabu a panitumumabu jde o bevacizumab, regorafenib a aflibercept,“ uvedla MUDr. Garnolová s tím, že poslední tři léky nemají prediktivní marker.

Když se incidence vynásobí náklady na vyšetření…

U kterého pacienta by tedy mělo vyšetření mutačního statusu genů rodiny RAS proběhnout? „Modrá kniha“ (jak se označují každý rok aktualizovaná doporučení České onkologické společnosti) předpokládá automatické testování resekátu s nádorem klinického stadia III a IV vždy, u ostatních stadií či tehdy, pokud patolog nemá informaci o stadiu, na vyžádání onkologa. Fakultativní je pak u nádorů s wild‑type RAS stanovení aktivační mutace genu BRAF, tito nemocní vykazují horší prognózu.

„Musíme ale vzít na vědomí, že v roce 2013 byl kolorektální karcinom ve stadiu III a IV diagnostikován u přibližně 4 800 pacientů. Vyšetření genů K‑RAS a N‑RAS tak, jak je požadováno, stojí 14 000 korun. Vynásobením těchto dvou čísel se dostáváme na částku kolem 67 milionů korun ročně – tolik by stálo, pokud by byli vyšetřeni všichni. I proto na setkání odborných autorit během letošního PragueOnco bylo doporučeno toto vyšetření indikovat, jen když onkolog zvažuje anti‑EGFR léčbu,“ vysvětlila MUDr. Garnolová.

Stále nedořešená zůstává úhrada těchto testů. „Zdravotní pojišťovny v minulosti přislíbily podporu vyšetřování prediktivních markerů s tím, že na to vyčlení zvláštní budget. K tomu ale nedošlo.“ U pacientů, kde vzorek byl odebrán za hospitalizace, jdou náklady na vyšetření do indukované péče zdravotnického zařízení. I to je jeden z faktorů, proč se k cílené léčbě nedostává tolik pacientů, kolik by podle epidemiologických údajů mělo. „V praxi to probíhá tak, že zachytíme pacienta s kolorektálním karcinomem, provedeme staging, zaplatíme genetické vyšetřování a pak bychom nemocného měli odeslat k léčbě do komplexního onkologického centra k terapii. Mnohdy léčíme i komplikace během léčby, prostě proto, že pacient bydlí k nám nejblíže. Pak se k nám nemocný vrací do symptomatické péče. I ta může být velmi dlouhá, náročná a nákladná, pokud má být vedena správně. Pro pacienty je to tak v pořádku, regionálnímu centru to ale přináší řadu obtíží. Navíc pacienti snadno nabudou dojmu, že se ‚léčí‘ jen v komplexním centru a my pro ně nemůžeme mnoho udělat. Nést náklady na úvodní vyšetření a pak vést symptomatickou paliativní terapii pro většinu regionálních onkologů představuje neúměrnou ekonomickou zátěž,“ popsala MUDr. Garnolová problémy, o kterých se málokdy mluví.

Komplexní onkologická centra: Jde o čas

Doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN, která setkání moderovala, zdůraznila, že zabývat se situací regionálních onkologů je v zájmu všech: „My v centrech bychom byli rádi, kdybychom mohli pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem začít léčit hned a hned také věděli, jakou cílenou léčbu můžeme použít. Ideální by bylo, kdyby k nám pacienti s touto informací již přicházeli, to se ale často neděje. Zdržení, které tím nastává, pacienta poškozuje. Pomoc regionálních lékařů při zajištění tohoto vyšetření potřebujeme, ale nemůžeme ji od nich důsledně žádat za současných podmínek, kdy je to stojí tolik peněz. V první řadě jde o naše pacienty a jejich osud, v druhé řadě jde ale také o osud regionálních onkologů, který je přímo spojen s jejich finanční situací – není možné jim požadavky na prediktivní diagnostiku zlikvidovat rozpočet.“

Zdroj: Medical Tribune