Bimekizumab – nově s úhradou v revmatologii v indikacích PsA a AS
Interleukin 17 (IL‑17) představuje významný léčebný cíl u některých závažných chronických zánětlivých onemocnění. Prostor pro reálné využití tohoto konceptu v běžné klinické praxi se rozšiřuje i v České republice. Od 1. července 2024 je inhibitor IL‑17 bimekizumab (BIMZELX) hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění nejen pro léčbu druhé/další linie biologické léčby středně těžké až těžké psoriázy, ale také pro léčbu psoriatické artritidy (PsA) a ankylozující spondylitidy (AS).
Zvýšené koncentrace IL‑17A a IL‑17F se podílejí na patogenezi několika imunitně zprostředkovaných zánětlivých onemocnění včetně ložiskové psoriázy, psoriatické artritidy, axiální spondylartritidy a hidradenitis suppurativa. Součinnost a/nebo synergetické působení IL‑17A a IL‑17F s jinými zánětlivými cytokiny vyvolává zánět. Významné množství IL-17F produkují vrozené imunitní buňky, přičemž tato produkce může být nezávislá na IL‑23.
Bimekizumab jako jediná humanizovaná monoklonální IgG1 protilátka nabízí duální selektivní inhibici IL‑17A i IL‑17F s vysokou afinitou pro tyto interleukiny.
IL‑17 je tvořen několika různými cytokiny A–F, jež spolu tvoří buď homodimery, nebo heterodimery, které následně aktivují jednotlivé receptory a poté se podílejí na přenosu signálu. IL‑17F má více než 50procentní společnou strukturní homologii s IL‑17A a překrývající se biologické funkce. Podobně jako IL‑17A je exprimován v místech zánětu a nezávisle spolupracuje s dalšími cytokiny při zprostředkování chronického zánětu. IL‑17F a IL‑17A jsou produkovány různými buňkami vrozené a adaptivní imunity.
U onemocnění mediovaných IL‑17 je důležitý poměr IL‑17A a IL‑17F s tím, že inhibice samotného IL‑17A je efektivní při jejich poměru 1 : 1, nicméně při poměru 1 : 30, který je přítomen u psoriázy, je efektivnější tlumení obou – tento přístup vede k rychlé normalizaci kožních lézí. Bimekizumab redukuje expresi prozánětlivých genů v lidských buňkách. IL‑17A a IL‑17F u psoriázy podporují migraci neutrofilů cestou IL‑8, bimekizumab potlačuje migraci buněk adaptivní i vrozené imunity efektivněji než samotná blokáda IL‑17A. Bimekizumab má výrazně lepší výsledky v dosahování PASI 90, a dokonce i PASI 100 než předchozí terapeutické možnosti. Léčba bimekizumabem vede k normalizaci exprese genu regulační osy IL‑17/IL‑23, ovlivní proliferaci keratinocytů, sníží produkci kalcium vázajících proteinů, zasáhne do podjednotek regulačních cytokinů a inhibuje také tvorbu chemokinů, které jsou odpovědné za influx imunocytů do léze.
Bimekizumab v léčbě psoriázy
Působení IL‑17A a IL‑17F se překrývá a zánět u psoriázy řídí oba centrálně. IL‑17F je méně potentní než IL‑17A, vyskytuje se však v kožních lézích v mnohem větší míře a může řídit zánět nezávisle na IL‑17A. Produkce IL‑17A a IL‑17F nezávislá na ose IL‑23 odpovídá zánětu zprostředkovanému IL‑17.
Bimekizumab pro léčbu psoriázy byl schválen na základě robustního programu klinického hodnocení, ve kterém byl porovnáván s placebem (BE READY a otevřené prodloužení BE BRIGHT), ustekinumabem (BE VIVID), adalimumabem (BE SURE) a sekukinumabem (BE RADIANT). V těchto studiích bimekizumab prokázal rychlejší nástup odpovědi a superiorní účinnost, stejně jako vyšší účinnost s ohledem na odpověď PASI 90 v 16. týdnu. Prokázal také konzistentní vysokou úroveň úplného zhojení kůže s ohledem na odpověď PASI 100 do 16. týdne. Demonstroval trvalou účinnost po dobu tří let.
Bezpečnost a snášenlivost dlouhodobé léčby ukazují sdružená data z pěti studií fáze III s bimekizumabem v léčbě středně těžké až těžké ložiskové psoriázy (BE SURE, BE VIVID, BE READY, BE BRIGHT a BE RADIANT). Tyto studie zahrnovaly více než 2 000 pacientů, což představuje celkovou expozici této léčbě dosahující 5 461,4 pacientoroku. Výsledky ukazují klesající nebo nezvyšující se výskyt nežádoucích příhod s prodlužující se dobou užívání s numericky nižším výskytem při dávkování jednou za osm týdnů. Nejčastěji se jednalo o nazofaryngitidu, orální kandidózu a infekce horních cest dýchacích.
Jak dlouho přetrvává terapeutická odpověď?
Data ze stejných pěti studií s bimekizumabem byla společně analyzována u podskupiny pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou, kteří dosáhli po 16 týdnech odpovědi na léčbu definované jako ≥ 90% nebo 100% zlepšení skóre PASI (PASI 90/100) a skóre IGA (celkové hodnocení zkoušejícím) 0/1. Sledován byl podíl pacientů, kteří si tyto výsledky udrželi do 96. týdne studií. Z 1 362 pacientů dosáhlo po 16 týdnech 86,9 procenta PASI 90, 62,4 procenta PASI 100 a 86,9 procenta IGA 0/1. Po třech letech přetrvalo PASI 90 u 92,4 procenta pacientů, kteří vstoupili do otevřeného následného sledování, PASI 100 u 78,0 procenta a IGA 0/1 u 91,7 procenta. U pacientů s PASI 100 v 16. týdnu byl také hodnocen dopad psoriázy na kvalitu života podle DLQI. Absence dopadu (DLQI 0/1) přetrvávala po třech letech u 87,1 procenta těchto jedinců. Tyto výsledky byly podobné i u podskupiny nemocných s udržovacím dávkováním bimekizumabu jednou za osm týdnů. Frekvence vysazení léčby z důvodu ztráty účinnosti nebo nežádoucích účinků byla nízká.
Bimekizumab v léčbě psoriatické artritidy
Bimekizumab díky své schopnosti duálně inhibovat IL‑17A a IL‑17F účinně ovlivňuje jak dermatologickou, tak revmatologickou složku PsA. Selektivně se váže na biologicky více potentní cytokin IL‑17A a zároveň i IL‑17F, který se ve zvýšené míře – až 30násobné – nachází v psoriatických lézích. Proto je relevantní současně cílit proti IL‑17A i IL‑17F. Navíc je dnes již známo, že IL‑17F má významnou roli v chronicitě zánětu. Bimekizumab blokuje interakci s receptorovým komplexem IL‑17RA/IL‑17RC. Jeho duální inhibice tedy blokuje expresi prozánětlivých cytokinů a chemotaxi neutrofilů účinněji než samostatná blokáda.
Účinnost a bezpečnost bimekizumabu u dospělých pacientů s PsA byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích:
- BE OPTIMAL u DMARD naivních pacientů s aktivní PsA,
- BE COMPLETE u dospělých s PsA a nedostatečnou odpovědí na inhibitory TNF.
Obě studie splnily svůj primární cíl (ACR 50 v 16. týdnu) a všechny hodnocené sekundární cíle ve srovnání s placebem. V obou studiích bimekizumab rovněž prokázal statisticky i klinicky významné zlepšení oproti placebu v ostatních kloubních a kožních doménách, inhibici strukturální progrese PsA, zlepšení projevů periartikulárního onemocnění i výsledků HRQoL/fyzických funkcí v 16. týdnu. Účinnost a bezpečnost bimekizumabu byla prokázána bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, výchozí tělesnou hmotnost, výchozí rozsah postižení psoriázou, výchozí CRP, trvání onemocnění, předchozí užívání přípravků cDMARD a bDMARD. V obou studiích byly při léčbě bimekizumabem pozorovány obdobné odpovědi bez ohledu na to, zda pacienti souběžně užívali cDMARD, včetně metotrexátu, nebo nikoli. Léčba bimekizumabem byla obecně dobře snášena, nebyly pozorovány žádné nové nebo neočekávané bezpečnostní signály. V rámci studie BE COMPLETE byl u bimekizumabu nízký podíl pacientů se závažnými nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou (2 %). Ve studii BE OPTIMAL byly do 52. týdne hlášeny závažné nežádoucí účinky u sedmi procent pacientů léčených bimekizumabem.
Na základě těchto dat je bimekizumab schválen pro terapii PsA v monoterapii nebo v kombinaci s metotrexátem, a to u pacientů, kteří nedostatečně reagovali na jeden nebo více DMARD, případně je netolerovali.
Bimekizumab v léčbě axiální spondylartritidy
Také u pacientů s axiální spondylartritidou (axSpA), kde v patogenezi hraje klíčovou roli IL‑17, je potřeba hledat další léčebné možnosti. Účinek bimekizumabu u této populace hodnotily randomizované studie fáze III:
- BE MOBILE 1 u nr‑axSpA (non-radiografická axSpA),
- BE MOBILE 2 u r‑axSpA (radiografická axSpA).
Do studií byli zařazeni pacienti s nedostatečnou odpovědí na léčbu dvěma různými nesteroidními antirevmatiky (NSAID), intolerancí či kontraindikací NSAID a pacienti s nedostatečnou odpovědí na inhibitory TNF či jejich nesnášenlivostí. Primárním cílem studií bylo alespoň 40% zlepšení podle kritérií Mezinárodní společnosti pro spondylartritidu (ASAS40). Cílové ukazatele se hodnotily v 16. týdnu léčby. Léčba bimekizumabem vedla k významnému zlepšení známek aktivity onemocnění ve srovnání s placebem v 16. týdnu u populace pacientů s nr‑axSpA i r‑axSpA. Bimekizumab byl spojen s rychlým nástupem účinku (během týdne) u obou skupin pacientů. ASAS40 dosáhlo 47,7 procenta pacientů s nr‑axSpA léčených bimekizumabem oproti 21,4 procenta v placebové větvi. U nemocných s r‑axSpA byl tento poměr 44,8 vs. 22,5 procenta. Z pacientů, kteří dosáhli odpovědi ASAS40 v 16. týdnu, si 82,1 procenta udrželo tuto odpověď i v 52. týdnu. Odpovědi ASDAS pod 2,1 bylo v 52. týdnu dosaženo u více než poloviny pacientů, kteří užívali bimekizumab. Účinnost přitom nebyla ovlivněna předchozí expozicí inhibitorům TNF. Zlepšení ve skupině léčené bimekizumabem bylo pozorováno také v oblasti ukazatelů zánětu, včetně vysoce senzitivního C‑reaktivního proteinu (hs‑CRP) a MR sakroiliakálních kloubů a páteře. Bimekizumab měl pozitivní vliv i na periferní artritidu a více než polovina pacientů dosáhla kompletní rezoluce entezitid. V aktivní větvi byla rovněž pozorována nižší incidence uveitid. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nezávažné infekce horních cest dýchacích a orální kandidózy. Závažné nežádoucí účinky pozorovány nebyly.
Výsledky studií BE MOBILE 1 a BE MOBILE 2 ukázaly, že duální inhibice IL‑17A a IL‑17F je účinná napříč spektrem axiální spondylartritidy. Léčba bimekizumabem vedla k významnému zlepšení známek aktivity onemocnění u pacientů s nr‑axSpA i r‑axSpA. Souhrnná analýza klinických hodnocení BE MOBILE 1 a BE MOBILE 2 prokázala obdobnou odpověď podle ASAS40 u pacientů TNF naivních i pacientů s nedostatečnou odpovědí na inhibitory TNF.
Shrnutí
Bimekizumab je v současnosti nejnovějším lékem, který je k dispozici pro terapii středně těžké až těžké formy ložiskové psoriázy u dospělých, psoriatické artritidy, axiální spondylartritidy a hidradenitis suppurativa. Jeho hlavní předností je extrémně rychlý nástup účinku, kdy pacienti mohou pozorovat výrazné zlepšení již v rámci dnů až jednotek týdnů od zahájení léčby. Současně nabízí pacientům vysokou šanci na dosažení úplné remise kožních projevů psoriázy (PASI 100). Bezpečnostní profil bimekizumabu je velmi podobný jiným biologickým léčivým přípravkům, s výjimkou vyššího výskytu orální kandidózy.
Vodítkem pro klinické použití bimekizumabu v léčbě pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou a psoriatickou artritidou může být expertní konsensus publikovaný v únoru letošního roku (Burshtein, Dermatol Ther (Heidelb) 2024). Podle současných důkazů je léčba bimekizumabem cílená na IL‑17A i IL‑17F vysoce účinná při zmírnění projevů a příznaků psoriázy a PsA. Uvedených 14 stanovisek a doporučení panelu devíti odborníků vycházejících z komplexního průzkumu literatury a týkajících se používání bimekizumabu v léčbě středně těžké/těžké psoriázy a PsA by mohlo pomoci při rozhodování o léčbě v klinické praxi. Přímá porovnání bimekizumabu s dalšími biologickými léky prokázala jeho vyšší účinnost a rychlejší nástup účinku. Efekt bimekizumabu je dlouhodobý a přetrvává i několik týdnů po vysazení terapie. Bezpečnost bimekizumabu je podle tohoto expertního konsensu srovnatelná s ostatními biologickými léčivy, s výjimkou vyššího výskytu orální kandidózy, která je ale ve většině případů mírná až středně těžká a lze ji úspěšně terapeuticky zvládnout.