Terapie farmakorezistentní epilepsie
Farmakorezistence je Mezinárodní ligou proti epilepsii definována jako stav, kdy u pacienta s epilepsií selhala dvě správně zvolená a v dostatečné dávce použitá protizáchvatová léčiva, ať již v monoterapii v sekvenci, nebo v kombinaci. Farmakorezistentní epilepsie mohou být progresivním onemocněním s postupným poškozováním struktury a funkce mozku (zejména kognice). Ani v této klinické situaci není namístě terapeutický nihilismus. O nových možnostech léčby farmakorezistentní epilepsie na výročním Českém a slovenském neurologickém sjezdu hovořila MUDr. Jana Slonková, Ph.D., z Centra pro elektroencefalografii a epileptologii Neurologické kliniky LF OU a FN Ostrava. Tuto část programu podpořila společnost Angelini Pharma Česká republika.
Ve svém sdělení se MUDr. Slonková soustředila na cenobamát – nový protizáchvatový lék, který je v České republice k dispozici od roku 2023. Je indikován jako přídatná léčba fokálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých pacientů s epilepsií bez adekvátní kontroly navzdory předchozí léčbě nejméně dvěma protizáchvatovými léky (viz tabulku 1).
MUDr. Slonková se krátce zastavila u mechanismu účinku cenobamátu (CNB). Tento lék působí jako blokátor napěťově řízených sodíkových kanálů, čímž snižuje excitabilitu neuronů. Dále potencuje účinek inhibičního neurotransmiteru kyseliny gama‑aminomáselné (GABA) na jiném vazebném místě než benzodiazepiny, což vede k celkovému tlumení neuronové aktivity. Tento dvoupólový mechanismus účinku CNB je zodpovědný za jeho široký terapeutický profil v léčbě různých typů epilepsie.
Příznivé jsou i farmakokinetické vlastnosti CNB. Lék má dlouhý biologický poločas, což umožňuje jednoduché dávkování. Podává se per os 1× denně ráno nebo večer (ale vždy ve stejnou dobu) podle preference pacienta. Především z důvodu prevence syndromu DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) je třeba dávku postupně titrovat, a to od 12,5 mg/den na cílovou dávku 200 mg/den, popř. až na maximální dávku 400 mg/den (viz schéma 1).
MUDr. Slonková v této souvislosti uvedla, že CNB vykazuje všeobecně dobrou snášenlivost. Nejčastěji hlášenými NÚ byly somnolence, závratě, únava a bolest hlavy. Kontraindikací jeho podávání je vrozený syndrom krátkého intervalu QT, což je vzácná geneticky vázaná choroba s výskytem maligních arytmií v rodině. U těchto pacientů je namístě konzultovat kardiologa. Při nasazování CNB je třeba věnovat pozornost možným lékovým interakcím a úpravě dávky současně podávaných protizáchvatových léků. I v tom je nutný individuální přístup.
Cenobamát a doporučené postupy
FDA schválil cenobamát k použití v roce 2019, EMA v roce 2021. Přípravek se stává jedním z předních léků pro farmakorezistentní epilepsii, tedy po selhání dvou protizáchvatových léčiv. Postupně je zařazován do doporučených postupů, nicméně jeho postavení v algoritmu léčby se v jednotlivých zemích liší. Například španělské guidelines z roku 2023 uvádějí CNB jako terapii 1. linie u potvrzené farmakorezistentní epilepsie (tedy de facto 3. volbu), a to s úrovní důkazu 1 s tím, že se jedná o efektivní léčbu. Slovenské doporučené postupy z roku 2024 uvádějí CNB jako přídatnou léčbu fokálních záchvatů bez/s FBTCS. „V klinické praxi se budeme snažit CNB přidávat především k lakosamidu (LCM). Je třeba proaktivně myslet na úpravu celé terapie, tedy například snižovat dávky klobazamu a fenytoinu,“ upozornila MUDr. Slonková.
Cenobamát jako časná přídatná léčba
Adherence pacientů k terapii cenabamátem je vysoká, srovnatelná s již dlouhodobě používaným lamotriginem (LTG). Po jednom roce na této terapii setrvává přibližně 80 procent pacientů, po dvou letech je to 72 procent. V německé kohortové observační studii u 231 pacientů s rezistentní epilepsií [1] byla u CNB pozorována nejvyšší míra setrvání na léčbě po 12 měsících od začátku časné přídatné léčby, a to 92,2 procenta (viz graf 1). V uvedené studii byl CNB u pacientů použit jako časná přídatná léčba (tedy jako 3., maximálně 4. volba). Vysoká compliance pacientů při užívání CNB je klíčová pro dosažení optimálního terapeutického účinku a minimalizaci rizik. Dlouhodobou compliance s léčbou CNB podporuje jednoduchý dávkovací režim a pomocné nástroje pro připomínání dávek.
Svou prezentaci MUDr. Slonková doplnila několika kazuistikami.
Kazuistika 1
Dosažení bezzáchvatového stavu při léčbě CNB jako 3. add‑on terapie u mladé pacientky s farmakorezistentní fokální epilepsií s amnestickými záchvaty.
Kazuistika prezentuje ženu narozenou v r. 1998, která byla od r. 2017 vyšetřována pro poruchy paměti. Má tzv. dlouhodobé výpadky, kdy si celý den musí připomínat, co dělala, kde byla apod. Má ale i krátkodobé výpadky, kdy se ptá matky, kde byla a co dělala před chvílí. Zpočátku hodnoceno jako stavy úzkosti, tranzitorní globální amnézie. Po escitalopramu došlo k přechodnému zlepšení a od r. 2018 se stav opět zhoršil. V době předání do naší péče udává výpadky 3× až 7× do měsíce. Mívá aury, které nejde popsat, je jí divně, ví, že přijde výpadek. Ten trvá 5 až 10 minut, poté se probudí, neví, co v tu dobu dělala. Někdy i křičí nebo říká celé věty. Nikdy se dle okolí při záchvatu netřásla, křeče nikdo neviděl. Sama si nevšimla žádného vyvolávajícího faktoru.
Na videoEEG (provedeno v r. 2020) nebyl zachycen záchvat ani epileptická aktivita, indukční test byl negativní. Po odpojení z monitorace měla v koupelně stav promodrání, zhoršeného kontaktu a řečový projev s religiózním obsahem (začala se modlit), přičemž do kostela nechodí. Tyto stavy mívá opakovaně.
Při medikaci levetiracetam (LEV) 500 mg tbl 3‑0‑3 a eslikarbazepin (ESL) 800 mg tbl. 0‑0‑1,5 byla dočasně bez záchvatu (krátce byl podáván také topiramát, ale pro intoleranci byl vysazen). Po nasazení antikoncepce se ale opět vyskytly záchvaty.
Léčba CNB jako 3. add‑on terapie s postupnou titrací na 200 mg večer vedla k redukci záchvatů, pacientka měla pouze aury. Na medikaci CNB 200 mg tbl. 0‑0‑1 a ESL 400 mg/den je pacientka od 26. 4. 2024 zcela bez záchvatů.
Kazuistika 2
Léčba pacientky, která se potýkala s epilepsií od dětství, vedla k bezzáchvatovému stavu při kombinaci doporučené dávky CNB a redukované dávky LCM.
Žena, ročník 1991, má epilepsii už od dětství. Užívala karbamazepin (CBZ), byla dlouhodobě bez záchvatu, a CBZ byl proto vysazen. V naší péči je od r. 2011, kdy má epileptické záchvaty s vazbou na spánek. V r. 2021 byla krátce léčena CBZ, poté převedena na ESL, po kterém byla mírně unavená. Po LEV, který brala krátce v r. 2019, byla náladová. Pacientka vždy preferuje monoterapii, neurochirurgické řešení nezvažovala.
V roce 2019 byla převedena na LCM až 250 mg/den, ale měla stále záchvaty (kromě nočních i jeden denní). Nasadili jsme CNB a při jeho titraci jsme započali s redukcí denní dávky LCM. Při kombinaci CNB 200 mg/den a LCM 50‑0‑50 mg je aktuálně pacientka bez záchvatů.
Kazuistika 3
Postupné vysazení LCM při titraci CNB u pacientky s 28 let trvající epilepsií.
V této kazuistice je prezentována pacientka (nar. 1969), která má epilepsii 28 let a referuje dva záchvaty za měsíc. Dříve byla léčena CBZ a před nasazením CNB měla LTG 200 mg 2× denně a LCM 200 mg 2× denně.
Při nasazení CNB a titraci dávky se podařilo vysadit LCM (viz graf 2). Léčba dvojkombinací LTG + CNB vedla ke 100% redukci záchvatů (bezzáchvatový stav od 3/2023) a došlo ke zlepšení EEG křivky.
Pacienti léčení cenobamátem ve FN Ostrava
Na závěr svého sdělení MUDr. Slonková shrnula zkušenost svého pracoviště s cenobamátem. „Od 1. 1. 2023, kdy bylo možné začít nasazovat pacienty na CNB, máme ve FNO v péči celkem 71 pacientů na této léčbě. Nežádoucí účinky spojené s touto terapií jsou srovnatelné s ostatními protizáchvatovými léky, jedná se zejména o únavu, spavost a točení hlavy. Pouze jednou jsme se setkali s kožní alergií u pacientky s polyvalentní alergií v anamnéze. Tato alergická reakce odezněla po vysazení léku bez následků. CNB pro nás není úplně novým léčivým přípravkem, protože před jeho uvedením do klinické praxe jsme měli možnost jím léčit pacienty ve studii, které se naše pracoviště účastnilo. V naší skupině pacientů bylo poměrně vysoké procento dosud farmakorezistentních pacientů, u kterých se nám podařilo navodit bezzáchvatový stav.“
Cenobamát jako nový lék představuje významný pokrok léčby pacientů s epilepsií. Pro časné použití je bezpečný, dobře tolerovaný a jeho schéma titrace je pacienty akceptováno. Lze ho kombinovat s jinými protizáchvatovými léky a má optimální účinek v dávce 200 až 400 mg. Doporučená počáteční dávka CNB je 12,5 mg denně s postupnou titrací na doporučenou cílovou dávku 200 mg denně. Na základě klinické odpovědi může být dávka zvýšena na maximálně 400 mg denně. V SPC přípravku je uvedeno doporučené schéma titrace.
Použití cenobamátu není vázáno na epileptochirurgická centra ani na centra ve fakultních nemocnicích. Vzhledem k jeho profilu a poměrně snadnému použití ho mohou svým pacientům indikovat i ambulantní neurologové.
Reference:
Winter Y, Abou Dargham R, Patiño Tobón S, et al. Cenobamate as an Early Adjunctive Treatment in Drug‑Resistant Focal‑Onset Seizures: An Observational Cohort Study. CNS Drugs. 2024;38(9):733–742.
