Nové léky překonávají mechanismy, které brání trvalé redukci hmotnosti
Základem léčby obezity stále jsou režimová opatření – ta sama o sobě ale k trvalé redukci hmotnosti stačí jen výjimečně. Šanci na úspěch nyní významně zlepšuje farmakoterapie. V málokterém oboru medicíny dochází k tak rychlému nástupu inovativních léčiv jako právě zde. Tento zlom je o to cennější, že přichází po letech stagnace, kdy se spolu s nadbytečnými kilogramy hromadila frustrace jak pacientů, tak lékařů. O tom všem se hovořilo na výroční konferenci České obezitologické společnosti ČLS JEP v Táboře. Součástí jejího programu bylo i sympozium podpořené společností Novo Nordisk, na kterém vystoupila mimořádně inspirující osobnost světové obezitologie – prof. Arya M. Sharma, iniciátor obezitologických programů, kterými se řídí celý svět.
Obezita byla dlouho trivializována jako problém životního stylu. Návrhy řešení se pak často omezovaly na až příliš jednoduchou mantru: „Stačí méně jíst a více se hýbat.“ V poslední době se rozvíjí poznání, že vše je mnohem složitější. Hlubší pochopení patofyziologie obezity také vedlo k vývoji nových účinných antiobezitik, která již nyní začínají ovlivňovat reálnou klinickou praxi. O tom, co vše se v této oblasti mění, na sympoziu hovořil prof. Arya M. Sharma.
Prof. MUDr. Martin Haluzík, Ph.D., předseda České obezitologické společnosti ČLS JEP, jej uvedl slovy: „Profesor Sharma představuje vedoucí osobnost našeho oboru, v kontextu mimo medicínu by se snad dalo i říci, že je pro nás opravdovou celebritou. Je mimo jiné tvůrcem kanadského programu pro management obezity a kanadských guidelines, které jsou nejlepšími doporučenými postupy, jež máme k dispozici. Tato jeho práce je nyní zlatým standardem i pro jiné státy.“
V úvodu svého sdělení prof. Sharma připomněl, že obezitologie je oborem, který propojuje téměř celou medicínu. „Obezita zasahuje každý orgánový systém, ve větší nebo menší míře se týká všech specializací. Ovlivňuje i to, jak závažně probíhají jiná onemocnění, kdy souběh s obezitou znamená významně vyšší výskyt komplikací.“
Organismus se trvalé redukci hmotnosti aktivně brání
Podle prof. Sharmy je stále silnější chápaní obezity jako chronické, progredující a relabující nemoci. „Zpravidla je to celoživotní problém. Jen málokdo dokáže výrazně zredukovat hmotnost a tento úbytek si udržet. Ani v bariatrické chirurgii nemůžeme vidět nástroj na vyléčení obezity – přibližně třicet procent nemocných po chirurgickém zákroku začne po období rychlé redukce zase na hmotnosti nabírat. Ztratit váhu není pro velkou část lidí problém, s adekvátním podporou a monitorací to zvládne téměř každý, těžké je si redukci udržet. I proto dosáhnout pouhého úbytku není naším hlavním cílem, tím je udržení redukované hmotnosti,“ uvedl prof. Sharma s tím, že evoluční nastavení organismu dosažení tohoto cíle aktivně brání.
Obezita je nemocí s multifaktoriální etiologií, kdy velká část jejího rozvoje je dána biologicky. Významně se na tom podílí už genetická výbava jedince. Jak uvedl prof. Sharma, více než 50 procent variability BMI má genetický podklad. „Pokud nemáte geny, které obezitu dovolují, obézní nebudete. Existují lidé, kteří jedí, co chtějí, nehýbají se, a přesto zůstávají trvale štíhlí. S obezitou se mohou pojit izolované geny, jako například u Praderova‑Williho syndromu, to je ale relativně vzácné. Obvykle je za tím celá řada genů, jejichž vzájemným vztahům zatím příliš nerozumíme. Velká část z nich je exprimována v CNS, především v hypotalamu, ale ještě výrazněji v hippocampu, tedy v limbickém systému. Tyto části mozku mají klíčový vliv na neurohumorální řízení příjmu potravy a hospodaření s energii.“
Evoluční nastavení těchto procesů je přitom hlavní bariérou dosažení trvalé redukce hmotnosti – organismus se aktivně brání prostřednictvím složitých zpětnovazebných mechanismů. Informace o příjmu potravy se z gastrointestinálního traktu a tukové tkáně (mimo jiné koncentrací orexigenních a anorexigenních peptidů) dostává do CNS. „Pokud se dostaneme do negativní energetické bilance, bez ohledu na to, jakým způsobem, klesá práh vnímání hladu. Hospodaření s energií se stává efektivnější, to znamená, že při stejné tělesné aktivitě se spotřebuje méně kalorií. Klesá tak klidová i celková energetická spotřeba.“
Vedle homeostatického systému stojí ještě hedonický systém, systém odměny, kdy člověk touží po jídle jako po potěšení. Podstatné je zde uvolňování dopaminu a svou roli zde hrají opioidové a cannabinoidové receptory, které ovládají uspokojení spojené s jídlem.
Třetím, asi nejslabším prvkem řízení přijmu potravy je exekutivní funkce. „Tedy ta, kterou děláme vědomá rozhodnutí. Jen na této úrovni můžeme do rozvoje obezity zasáhnout edukací a motivací, ale obvykle to nestačí.“
Jedinců, kteří pouhými režimovými změnami dokáží hmotnost trvale zredukovat, jsou jen jednotky procent. Na ně se zaměřil americký projekt National Weight Control Registry. Podle této databáze se zde za úspěch platí vysoká cena. Tito lidé konzumují průměrně jen 1 400 kcal/den a spálí v průměru 2 800 kcal týdně cvičením, většinou limitují příjem určitých jídel a jedí pětkrát denně „Takto žít je možné, ale určitě to není snadné – a už vůbec ne po léta. Já sám bych to nejspíše nedokázal,“ připustil prof. Sharma.
Prof. Sharma zdůraznil, že léčba obezity má tři pilíře: těmi jsou psychologická a behaviorální intervence, bariatricko‑metabolická chirurgie a farmakologická léčba. A především ten třetí pilíř v poslední době zřetelně zesílil: „Po léta jsme neměli účinnou a zároveň bezpečnou farmakoterapii, to se rychle změnilo. Nyní je na 150 různých účinných látek v různých fázích klinického výzkumu a v tomto trendu je zapojeno minimálně 25 farmaceutických společností.“
Hedonický systém lze nyní ovlivnit kombinací naltrexon/bupropion, která snižuje především bažení (craving) po jídle. Hlavním směrem zacílení moderní terapie je ale ovlivnění homeostatického systému, a to především na úrovni inkretinů. Nejdále je v tomto směru skupina analog GLP‑1. Tyto léky původně vstoupily do praxe jako antidiabetika, později se začal zdůrazňovat i jejich efekt na redukci hmotnosti – a ten se prohlubuje spolu s nástupem novějších molekul z této lékové skupiny. To platí i pro semaglutid, který právě vstupuje do reálné klinické praxe.
Semaglutid vykazuje 94procentní homologii s nativním GLP‑1 a má dlouhý poločas, kolem jednoho týdne. Prošel rozsáhlým programem klinického hodnocení STEP, kde se potvrdil nejen jeho antiobezitogenní účinek, ale také pozitivní vliv na další složky metabolického syndromu. „V semaglutidu dostáváme něco, co jsme dosud mohli očekávat jen od chirurgické léčby. Na tuto léčbu odpovídá většina pacientů, a průměrný pokles celkové tělesné hmotnosti se u nich pohybuje kolem 16–18 procent. A co je stejně důležité, dochází i k ovlivnění dalších parametrů, na které chceme působit, jako je glykémie, krevní tlak nebo dyslipidémie.“
Z programu STEP vybočuje studie SELECT, která byla dominantně zaměřena na kardiovaskulární cílové parametry. Z jejích závěrů vyplývá, že semaglutid je první a zatím jediný agonista receptoru GLP‑1, který snižuje výskyt závažných kardiovaskulárních příhod u lidí s nadváhou nebo obezitou a kardiovaskulárním onemocněním bez diabetu – a toto snížení dosahuje 20 procent. To je o to důležitější, že v minulosti byla řada antiobezitik vyřazena z klinické praxe právě kvůli negativnímu působení na kardiovaskulární systém.
U bezpečnosti léčby se zastavil i prof. Sharma: „Nežádoucí účinky semaglutidu odpovídají tomu, co od těchto léků očekáváme a co již dlouho známe – jde především o nauzeu. Pokud dochází k prodloužení vyprazdňování žaludku, je to předpokládatelný jev. Jde tomu čelit pomalou titraci.“
Do budoucna se podle prof. Sharmy nedá předpokládat, že by se dařilo obezitě více předcházet. „Vzhledem k tomu, jak se společnost vyvíjí, nevidím zde velkou naději. Prostředí, ve kterém žijeme, je stále více obezitogenní. Primární prevence obezity není úspěšná nikde na světě. Máme ale nyní nástroje, kterými můžeme začít s léčbou obezity mnohem dříve, a předcházet tak jejím komplikacím,“ řekl prof. Sharma na závěr svého sdělení.