Role B lymfocytů v procesu neurodegenerace u RS a jejich možné ovlivnění glatiramer acetátem

Profesor RNDr. Jan Krejsek, CSc., (Ústav klinické imunologie a alergologie, FN Hradec Králové) připomněl, že u RS nelze oddělit zánětlivé a demyelinizační procesy od neurodegenerativních, a to od samého počátku onemocnění. Dendritické buňky jsou schopny identifikovat signály poškození, zpracovat je a předložit T lymfocytům, které klonálně expandují a funkčně polarizují. „V minulosti jsme vycházeli z předpokladu, že RS je mediována především T lymfocyty funkčně polarizovanými do subsetu Th1 a Th17 a ztrátou regulačních T lymfocytů. Do centrální nervové soustavy má však imunitní systém přístup kvůli kontrole infekcí a také pro regeneraci nervové tkáně. Kolem roku 2010 se ukázalo, že původní koncept je dobrý, ale neúplný. Zjistilo se, že významnou roli hrají i B lymfocyty,“ komentoval profesor Krejsek.

Jak působí glatiramer acetát

Glatiramer acetát obsahuje peptidy, jejichž určité části jsou podobné encefalitogenním epitopům (autoantigenům): myelinovému bazickému proteinu (MBP), myelinovému oligodendrocytárnímu glykoproteinu (MOG) a protein-lipid peptidu (PLP). Díky těmto epitopům má GA imunomodulační účinky – působí na složky vrozené imunity (dendritické buňky, makrofágy a granulocyty) i na specifickou imunitu (T a B lymfocyty, včetně GA stimulovaných T lymfocytů), čímž mírní poškozující zánět. Navíc stimuluje oligodendrocyty a pozitivně ovlivňuje remyelinizaci.

Jak fungují jednotliví hráči patomechanismu RS pod vlivem glatiramer acetátu

Dále profesor Krejsek poukázal na roli jednotlivých složek imunitního systému.

Makrofágy osídlující tkáně mají sebeobnovný potenciál bez souvislosti s hematopoezou. Nezralé makrofágy jsou bohatě vybaveny receptory rozpoznávajícími vzory (pattern recognition receptors, PRR), které identifikují vzory vnitřního poškození (damage-associated molecular patterns, DAMP) / vnějšího nebezpečí (pathogen-associated molecular patterns, PAMP), a následně se funkčně polarizují. Působením GA je zablokována polarizace směrem k prozánětlivému M1 makrofágu s produkcí prozánětlivých cytokinů, a naopak posílena je polarizace a diferenciace k M2c (regulačním) makrofágům, které tvoří protizánětlivé a homeostatické cytokiny.

Dendritické buňky umějí zpracovat a prezentovat antigen T lymfocytům. Pod vlivem působení GA na dendritickou buňku je zablokována funkční polarizace lymfocytů Th0 na prozánětlivé Th1 a Th17, ale je stimulována diferenciace na protizánětlivé Th2 a regulační T_reg. Glatiramer acetát funguje jako kompetitor na receptorech autoreaktivních T lymfocytů a tím brání jejich aktivaci. Chová se též jako pozměněný ligand a působí anergii až apoptózu autoreaktivních T lymfocytů.

Proti EVB. Glatiramer acetát vstupuje i do ochrany proti infekci EBV - zvyšuje počet cytotoxických CD8 T lymfocytů specifických pro EBV, snižuje počet nefunkčních cytotoxických CD8 T lymfocytů specifických pro EBV exprimujících znaky vyčerpání (receptor programované buněčné smrti 1, PD-1) nebo senescence.

B lymfocyty prezentují GA jako antigen lymfocytům Th0, čímž je blokována jejich diferenciace k prozánětlivé kaskádě a stimulována protizánětlivá odpověď. Glatiramer acetát přímo stimuluje B lymfocyty k produkci protilátek proti GA, které neinterferují s terapeutickými účinky, ale naopak je posilují.

Podle literatury GA působí na:

• snížení počtu B lymfocytů v krvi,
• snížení počtu „tranzičních“ B lymfocytů a plazmablastů v krvi,
• snížení počtu paměťových B lymfocytů (trvale infikovaných EBV),
• snížení exprese aktivačních znaků CD69, CD25 na B lymfocytech,
• snížení funkce B lymfocytů jako buněk prezentujících antigen,
• snížení citlivosti B lymfocytů na cytokiny (BAFF, APRIL, TACI),
• preferenční polarizaci k B_reg lymfocytům.

Neuroregenerace

Glatiramer acetát specifické T lymfocyty produkují neurotrofiny, které stimulují oligodendrocytární a neuronální progenitory, což vede k neuroprotekci, remyelinizaci a k axonálnímu růstu.

Závěrem profesor Krejsek shrnul, že GA má klinickými studiemi a dlouholetými zkušenostmi ověřenou účinnost. Mechanismy účinku GA jsou dlouhodobě zkoumány - látka moduluje poškozující zánět a vykazuje neuroprotektivní účinky.