Jak zmírnit riziko infekcí při terapii RS DMD

Profesor Gavin Giovannoni (Londýn, Velká Británie) vystoupil v roli moderátora i komentátora v lekci Medscape a jeho hostem byl profesor Jopseph R. Berger (Pensylvánie, USA). Čtenářům přinášíme zkrácený zápis diskuze nad tématem, jak zmírnit riziko závažných infekcí při terapii léky modifikujícími chorobu (Disease Modyfing Drugs, DMD).

Celou diskuzi můžete zhlédnout zde: https://www.medscape.org/viewarticle/910523

Profesor Giovannoni připomněl, že za posledních 25 let se zcela změnily léčebné možnosti roztroušené sklerózy (RS) a v současnosti s významně se rozšiřujícími léčebnými možnostmi musíme čelit i rizikům, která se nevyskytovala u léků, kterým dnes říkáme injekční léky první linie. Doposud se diskutuje, který léčebný režim je účinnější při zachování maximální bezpečnosti pro pacienta. Řečníci porovnávali dva způsoby, a to trvalou léčbu a imunitní rekonstruktivní terapii (IRT). Trvalá léčba působí jen po dobu podávání, přičemž s časem může narůstat v důsledku trvalé imunosuprese četnost oportunních infekcí. Charakteristikou IRT je krátkodobé podání, resp. aplikace v opakovaných krátkých pulzech, čímž se navodí dlouhodobé změny imunitního systému, přičemž je nutné rozlišit riziko selektivního a neselektivního působení na imunitní systém (především T a B lymfocyty).

Typy imunosuprese a související infekce

Podle povahy imunosuprese lze předpokládat výskyt určitých typů patogenních mikroorganismů. Při deficitu neutrofilních granulocytů se uplatňují bakterie (střevní grampozitivní bakterie, Staphylococcus), původci kvasinkových onemocnění (Candida), může se vyskytnout aspergilóza či mukormykóza. Abnormality týkající se T lymfocytů a monocytů představují riziko virových infekcí (cytomegalovirus, herpes simplex 1 a 2, John Cunningham virus), parazitárních onemocnění (toxoplazmóza, Strongyloides stercoralis), plísňových chorob (Cryptococcus, histoplazmóza, blastomykóza) i bakteriálních nákaz (mykobakterie, Nocardia, Listeria). Poruchy buněčné imunity mohou vést k bakteriálním infekcím (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae) (2).

Podle literárních údajů postihne listerióza asi 0,1 % pacientů léčených alemtuzumabem s nástupem infekce krátce po zahájení léčby (v období 3–8 měsíců), kdy je deplece T lymfocytů nejvýraznější. Příznaky mohou napodobovat reakci v místě podání infuze. Jak profesor Giovannoni upozornil, obvyklá doporučení ohledně diety a životního styku k minimalizaci rizika infekce se míjejí účinkem a jsou nedostatečná (3).

Herpetické infekce

Téměř u všech DMD vyšší linie je pozorován frekventnější výskyt infekce vyvolané virem Herpes zoster (HZV) v porovnání s obecnou populací. Nejvíce infekcí HZV je pozorováno u léčených alemtuzumabem, ale zvýšené riziko je i u fingolimodu, natalizumabu, dimetyl fumarátu a perorálního cladribinu (4). Otázkou je, zda je možné po celou dobu terapie podávat antivirotika, nebo učinit preventivní opatření, podotkl Giovannoni. Podle literárních údajů je doporučeno zjistit výši titru protilátek proti HZV před léčbou alemtuzumabem a fingolimodem a při nepřítomnosti protilátek u pacientů, kteří neprodělali plané neštovice, zvážit vakcinaci (5). Vzhledem k zanedbatelným a raritním nežádoucím účinkům doporučuje profesor Berger rutinní očkování všem lidem nad 50 let bez ohledu, zda jsou léčení pro RS.

Progresivní multifokální encefalopatie

Dále profesor Berger upozornil, že nejzávažnější je infekční komplikace vyvolaná JCV (John Cunningham virus), tedy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Všichni pacienti léčení natalizumabem musejí být pečlivě monitorováni, zda u nich nedošlo k sérokonverzi, a kromě toho je nutné stanovovat JCV index ve všech souvislostech: délka léčby natalizumabem nebo předchozí imunosuprese, respektive včas indikovat vyšetření magnetickou rezonancí (viz tab. 1).

Tab 1. Monitorace pacientů léčených natalizumabem (6)

Další infekční rizika

Infekce lidským papilomavirem, zejména jeho kancerogenními typy, je velkým problémem u pacientů léčených DMD, zejména alemtuzumabem, vysvětlil profesor Berger. Pacienti by měli být informováni a ženy by měly podstupovat častěji screening karcinomu děložního hrdla.

Před zahájením léčby DMD by měly být vyloučeny inaparentní infekce podle doporučení v SPC. Před léčbou teriflunomidem je nutné provést screening na tuberkulózu, před nasazením ocrelizumabu se zjišťuje přítomnost viru hepatitidy B.

Profesor Giovannoni zmínil další riziko, kterým je epidemie spalniček na obou stranách Atlantiku, jež byly způsobeny antivakcinačními kampaněmi. Proto některé země zavedly povinnost zjišťovat výši protilátek proti spalničkám a při jejich chybění je doporučena před zahájením léčby RS vakcinace.

„V Pensylvánském RS centru děláme kvantiferonový test, vylučujeme hepatitidy A, B a C, zjišťujeme přítomnost HPV, herpes zoster, JCV. Asi bychom měli zvážit vyšetřovat protilátky proti spalničkám, zarděnkám a příušnicím,“ uvedl Berger.

Nízká koncentrace imunoglobulinů při léčbě protilátkami proti lymfocytům CD20+ na počátku léčby nese zvýšené riziko infekcí. Podle retrospektivní studie s rituximabem u zhruba 4 500 pacientů se počáteční hypogamaglobulinemie v průběhu terapie zhoršila, což vedlo k zvýšenému riziku závažných infekcí a k vyšší mortalitě. Tomu lze předejít substituční imunoglobulinovou terapií (7).

Vakcinace pacientů před a v průběhu léčby

Očkování proti opouzdřeným bakteriím (pneumokoky, meningokoky) by podle profesora Giovannoniho měla být zvážena před léčbou cílenou na B lymfocyty (především ocrelizumabem). Profesor Berger k tomu dodal, že tento postup zatím není v oficiálních doporučených postupech v USA a že je nutné postupovat individualizovaně po přihlédnutí ke všem rizikům.

Zcela jasná doporučení panují o vakcinaci živými očkovacími látkami, které jsou u imunokomprimovaných kontraindikovány. Mohou být aplikovány 4 týdny před zahájením léčby, ne však později než 2 týdny před léčbou (8). Giovannoni také doporučil, aby se lidé žijící ve společné domácnosti s imunokomprimovanými dali očkovat, a tím snížili riziko přenosu infekce na nemocné. Při IRT lze živými vakcínami očkovat po rekonstituci imunitního systému (zhruba 18 měsíců po posledním pulzu), dodal profesor Giovannoni.

Profylaktická protiinfekční terapie

Profylaktické podání protiinfekčních léků je doporučeno u imunokomprimovaných pacientů s RS (tab. 2).

Tab 2. Kdy zvažovat antiinfekční terapii (8)

Proti riziku PML u léčby natalizumabem

Prodloužení intervalů mezi podáním natalizumabu může vést ke snížení rizika PML, uvedl na základě literárních údajů profesor Berger (9). S počtem infuzí podaných po dobu 18 měsíců klesá významně riziko PML. K významnému snížení rizika PML (o 94 %) došlo u pacientů, kteří dostali méně než 15 infuzí oproti pacientům s více než 15 infuzemi za 18 měsíců (HR 0,06; 95% CI: 0,01–0,22; p < 0,0001). Profesor Berger uzavřel, že zjistí-li rychlý vzestup protilátek proti JCV za 18 až 21 měsíců u rizikových pacientů, pak s terapií natalizumabem končí, což podporují i literární údaje (6). Zvýšená clearance plazmaferézou při známkách PML významně nesnižuje její mortalitu (10).

Výskyt vzácných infekcí

Při léčbě RS se mohou vyskytnout i vzácné infekce, řekl profesor Berger. „U pacientů užívajících fingolimod jsme viděli krypotokokózu, toxoplazmózu, viscerální leishmaniózu, ale i oportunní malignity – Kaposiho sarkom, karcinom z Merklových buněk.“ U pacientů na dimetyl fumarátu byly pozorovány případy PML, častěji při nízkém počtu lymfocytů (pod 500 × 10⁹/µl) a dlouhodobého užívání, avšak několik případů listeriózy a PML bylo popsáno při vyšším počtu lymfocytů a krátké době užívání. Proto je důležité monitorovat jak počet lymfocytů od doby před léčbou, tak po celou dobu terapie dimetyl fumarátem v intervalu 6 měsíců. Pokud lymfopenie pod 500 × 10⁹/µl přetrvává déle než 6 měsíců, je nutné zvážit přerušení léčby dimetyl fumarátem. Velmi prospěšné je monitorování magnetickou rezonancí (11).

Výskyt infekcí u terapie přípravky působícími selektivní depleci B lymfocytů

„Je velmi zajímavé, že u léčených cladribinem je velmi nízký výskyt oportunních infekcí,“ sdělil Giovannoni. Tento jev je možné vysvětlit selektivní deplecí B lymfocytů oproti neselektivní depleci u T a B lymfocytů u alemtuzumabu. Vyšší četnost vykazovaly jen infekce herpes zoster (2,3 % vs. 0 %) a vaginální infekce (1,5 % vs. 0,2 %) (12). U pacientů léčených ocrelizumabem se objevilo několik málo oportunních infekcí a velmi málo závažných infekcí (13). Jak podotkl profesor Giovannoni, obě léčiva působící selektivní depleci B lymfocytů se zatím podávají mimo studie krátkou dobu a teprve další sledování prokáže jejich bezpečnost. Zatím se zdá, že s nejvážnějšími infekčními (a dalšími) nežádoucími účinky je spojena terapie alemtuzumabem. (Pozn.: V dubnu 2019 vydala EMA i SÚKL opatření k dalšímu používání alemtuzumabu.)

Týmová spolupráce vede k účinné a bezpečné terapii RS

Závěrem profesor Berger uzavřel, že terapie pacientů s RS musí být týmovou prací, a to i z hlediska rizika infekcí, protože neurologové nemají s diagnostikou a léčbou infekčních onemocnění zkušenosti. V poslední době se neurologové setkávají s výrazně a dlouhodobě imunokomprimovanými jedinci, což před ně staví nejeden problém. Tým léčící RS musí rozumět mechanismu účinku jednotlivých léků, včetně monoklonálních protilátek, musí chápat, jak a kdy může dojít k reaktivaci infekce, které inaparentní a oportunní infekce vyloučit před zahájením terapie, a znát metody monitorace prvních příznaků infekčních onemocnění. Prevence infekčních komplikací je klíčovou k optimalizaci klinických výsledků terapie RS.

Marta Šimůnková

Literatura:

1. Giovannoni G. Curr Opin Neurol. 2018;31:233-243.
2. Anath A, et al. Curr Treat Options Neurol. 2012;14:241-255.
3. Holmøy T, et al. BMC Neurol. 2017;17:65.
4. Arvin AM, et al. JAMA Neurol. 2015;72:31-39.
5. Williamson EM, et al. Curr Neurol Neurosci Rep. 2016;16:36.
6. Major EO, et al. Lancet Neurol. 2018;17:467-480.
7. Barmetter S, et al. JAMA Netw Open. 2018;1e184169.
8. Epstein DJ, et al. Open Forum Infect Dis. 2018;5:ofy174.
9. Zhovtis Ryerson L, et al. ACTRIMS Forum 2018. Poster LB250
10. Landi D, et al. Neurology. 2017; 88:1144-1152.
11. SPC Tecdifera. 2017.
12. Cook S, et al. Mult Scler 2011;17:578-593.
13. Hauser SL, et al. ECTRIMS 2018. Poster P1229.

Zdroj: MT