Doporučení Asociace britských neurologů ohledně těhotenství u roztroušené sklerózy

Podobně jako mezinárodní tým neurologů v předchozím článku se britští autoři zaměřili na praktická doporučení managementu těhotenství u žen s RS. V úvodu autoři představují problematiku jako rozvahu, jak začít léčbu RS u mladých žen, které plánují graviditu: zda setrvávat na bezpečných lécích první linie (GA a IFNβ) do koncepce, nebo eskalovat léčbu s cílem snížit aktivitu RS před těhotenstvím. U DMD vyšších linií chybějí dlouhodobá bezpečnostní data v perikoncepčním období, v průběhu těhotenství a po dobu kojení. Vysazení vysoce účinných DMD pro graviditu může vést k zvýšení aktivity choroby a rebound fenoménu. Těžko lze totiž predikovat dobu, za kterou dojde k otěhotnění od ukončení léčby.

Proto v květnu 2016 začala multidisciplinární pracovní skupina vyhledávat dostupná data ohledně RS a gravidity. V červenci 2016 se sešla vedoucí skupina, aby data zhodnotila, a výsledky jejich práce byly připomínkovány celou pracovní skupinou a zhodnoceny skórovacím Delphi systémem. Jako konsenzus byl přijat souhlas 80 % členů pracovní skupiny. V roce 2018 došlo k přehodnocení a doplnění závěrů.

Z velmi podrobných závěrů vybíráme zejména body, které nejsou obsaženy v předchozím článku. Obecná doporučení se v ničem neliší, ale autoři velmi podrobně rozebírají benefity a rizika jednotlivých DMD.

Injekční léky první linie (GA a IFNβ)

• Neinterferují s účinky hormonální antikoncepce.
• Nepůsobí změny plodnosti.
• Není pozorován vliv na riziko spontánních potratů.
• Jsou bezpečné až do koncepce.
• Není důvod ukončovat neplánovanou graviditu pro expozici těmito DMD.
• Protože riziko relapsů v průběhu gravidity klesá, není nutné, aby všechny ženy zůstaly v léčbě GA a IFNβ. U žen, které léčbu potřebují i v těhotenství, neexistuje důkaz jejich škodlivosti pro plod. Výhodou trvalé léčby je snížení rizika relapsu po porodu.
• Pokud se přeruší aplikace GA a IFNβ, pak obnova plné účinnosti po jejich opětovném nasazení trvá několik měsíců (po porodu).
• Podle SPC je možné aplikovat GA, když riziko pro matku převýší možné riziko pro dítě. Panel odborníků se shoduje, že přínos aplikace GA a IFNβ převyšuje možná rizika.

Natalizumab

• Natalizumab neinterferuje s hormonální antikoncepcí.
• Nevede ke snížení plodnosti a k vrozeným anomáliím.
• Otázkou k diskuzi je vysazení nebo ponechání léčby v době těhotenství:
  • U žen s vysokou aktivitou RS nemusí být těhotenství dostatečnou ochranou před relapsy.
  • Po vysazení existuje riziko rebound fenoménu (za 12–16 týdnů po vysazení), a to i v průběhu těhotenství.
  • Přes nedostatečné informace nejsou pozorovány vrozené vady u novorozenců. Nedávné studie poukazují na možné zvýšené riziko spontánního abortu, ale rozdíly oproti běžné populaci nebyly statisticky významné.
  • Natalizumab neprostupuje placentární bariérou v prvním trimestru, ale v druhém a třetím je aktivně placentou přenášen. K minimalizaci expozice doporučuje panel expertů podat poslední dávku asi v 34. týdnu gravidity a léčbu zahájit co nejdříve po porodu, pokud možno za 8–12 týdnů po poslední dávce, aby se předešlo rebound fenoménu. Expozice natalizumabem může vést k malým hematologickým změnám u novorozence. V těhotenství se prodlužuje interval mezi infuzemi na 8 týdnů, což podle studií nesnižuje účinnost léčby (přestože je toto podání off label).
  • Panel doporučuje monitorovat MRI kvůli možnosti vzniku PML i v graviditě, i když do uveřejnění doporučení se tento případ nevyskytl.
  • Natalizumab přestupuje do mateřského mléka a toto množství vzrůstá v čase. Podle SPC se kojení při léčbě natalizumabem nedoporučuje, ale panel se domnívá, že množství účinné látky v mateřském mléce nemůže mít na dítě systémové účinky.

Fingolimod

• Fingolimod neinterferuje s hormonální antikoncepcí.
• Nevede ke snížení plodnosti, k vrozeným anomáliím a k zvýšenému riziku abortu.
• Neexistuje dostatek důkazů o jeho bezpečnosti v průběhu těhotenství, proto by neměl být užíván těhotnými.
• Léčbu fingolimodem je třeba ukončit 2 měsíce před plánovanou koncepcí, ev. zvážit jiný způsob léčby.
• Pacientka musí být informována, že musí ukončit léčbu i v případě neplánovaného těhotenství.
• Těhotenství s expozicí fingolimodu se považuje za vysoce rizikové vyžadující prenatální péči gynekologů i pediatrů.
• Kojení je při léčbě fingolimodem kontraindikováno.

Teriflunomid

• Neinterferuje s hormonální antikoncepcí.
• Teriflunomid snižuje počet spermií v ejakulátu, ale jeho obsah v ejakulátu může být příčinou nízké koncentrace teriflunomidu v ženském organismu.
• Před koncepcí je nutné snížit koncentraci teriflunomidu (eliminačním protokolem) na 0,02 mg/l (ve dvou měřeních v odstupu 2 týdnů). Po dosažení cílové koncentrace je nutné užívat antikoncepci ještě minimálně 6 týdnů. Teriflunomid má velmi dlouhý enterohepatální oběh. Po ukončení užívání je nutné bez aktivní eliminace používat účinnou antikoncepci po dobu dvou let.
• Teriflunomid ve zvířecím experimentu prokázal teratogenitu. Je na zváženou nabízet jej ženám v plodném věku.
• Při neplánovaném těhotenství je nutné podstoupit eliminační proceduru co nejdříve.
• Těhotenství s expozicí teriflunomidu se považuje za vysoce rizikové vyžadující prenatální péči gynekologů i pediatrů.
• Kojení je při léčbě teriflunomidem kontraindikováno.

Dimetyl fumarát (DMF)

• DMF nesnižuje účinnost a spolehlivost hormonální antikoncepce, ale pro zažívací nežádoucí účinky a sníženou absorpci hormonů se doporučuje v počátcích užívání používat ještě další antikoncepční metodu, nebo používat metodu nezávislou na vstřebávání ze zažívacího traktu.
• Nevede ke snížení plodnosti, k vrozeným anomáliím a ke zvýšenému riziku abortu.
• Máme jen omezené informace o bezpečnosti DMF v průběhu těhotenství, proto se doporučuje při jeho užívání používat účinnou antikoncepci. Při těhotenství je nutné pečlivě vážit poměr rizika k přínosu.
• Panel doporučuje nekojit při užívání DMF.

Ocrelizumab

• Neinterferuje s hormonální antikoncepcí.
• Podle SPC se doporučuje těhotenství za 12 měsíců po poslední infuzi.
• Ocrelizumab přestupuje přes placentární bariéru, ale o jeho vlivu na graviditu jsou jen omezené informace. Může působit depleci B lymfocytů plodu a novorozence, proto se doporučuje monitorování krevního obrazu a neočkovat živými a živými atenuovanými vakcínami do doby obnovy normálního počtu lymfocytů.
• Data o přestupu do mateřského mléka nejsou známa. Po dobu kojení by ženy neměly dostávat ocrelizumab.

Alemtuzumab

• Sérové koncentrace alemtuzumabu jsou po 30 dnech nedetekovatelné. Podle SPC by měly ženy po 4 měsíce od poslední infuze používat spolehlivou antikoncepci.
• Nesnižuje účinnost a spolehlivost hormonální antikoncepce.
• Po 4 roky od léčby je u žen vyšší riziko autoimunní tyreopatie (37 %), imunitní trombocytopenické purpury (1 %), Goodpastureova syndromu (0,1 %). Postižení štítné žlázy se v těhotenství může objevit jak u matky, tak u dítěte (například neonatální tyreotoxikóza). Dlouhodobá monitorace (v odstupu 3 měsíců) je nutná k včasné diagnostice poruch. Je nutné informovat porodníka o tom, že žena byla léčena alemtuzumabem, a seznámit jej se z toho vyplývajícími riziky.
• Fatální případy reakce štěpu proti hostiteli jsou známé u onkologických pacientů léčených alemtuzumabem. Je-li nutná transfuze krevních derivátů u exponovaných pacientů (i gravidních žen s RS), měly by být použity ozářené přípravky.
• V době kojení je terapie alemtuzumabem kontraindikována.

Cladribin

• Cladribin je inkorporován do řetězců DNA, inhibuje její syntézu a obnovu. Ve zvířecím experimentu vedl k odumření plodu a byl teratogenní po podání jak samičkám, tak samcům.
• Při léčbě cladribinem je nutné používat spolehlivou antikoncepci. Výrobce doporučuje používat dvojí metodu antikoncepce (hormonální i bariérovou) alespoň po čtyři týdny po ročním terapeutickém pulzu. Otěhotnět je možné až po 6 měsících po poslední dávce.
• Muži užívající cladribin musejí varovat partnerku před teratogenními účinky terapie.
• Ve zvířecím experimentu byl pozorován vyšší počet nepohyblivých spermií. O vlivu na lidskou fertilitu nejsou dostupná data.
• Ženy, které otěhotní při léčbě cladribinem, musí okamžitě přestat jej užívat. Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu.
• Podle SPC je nutné používat ozářené krevní deriváty.
• Kojení je kontraindikováno rok po posledním dokončeném pulzu.

Závěrem autoři sdělují, že informací o bezpečnosti léčby v průběhu těhotenství přibývá. Jak neurologové, tak další ošetřující lékaři by měli novinky sledovat, aby mohli poskytnout svým pacientům ti nejlepší péči.

Zdroj: MT