Nový pohľad na progresiu sklerosis multiplex

Poznanie patoimunologických a neurodegeneratívnych mechanizmov v SM sa v posledných rokoch prehlbuje veľmi rýchlym tempom. Je už úplne jasné, že SM začína niekoľko rokov pred prvým atakom a často progreduje aj v čase medzi relapsmi. O zmene paradigmy nielen v liečbe, ale v celom vnímaní trajektórie SM prednášala profesorka MUDr. Eva Kubala Havrdová, CSc.

„S príchodom siponimodu sme si uvedomili, že mnoho pacientov je diagnostikovaných až po niekoľkých rokoch sekundárnej progresie. Nielen u nás, ale aj v mnohých ďalších krajinách boli dôvodom aj úhradové kritériá, ktoré nedovoľovali liečiť pacientov v sekundárnej progresii dostupnými liekmi,” upozornila ďalej profesorka Kubala Havrdová. Dostatočná mozgová rezerva umožňuje klinicky takmer nemý priebeh SM, pokiaľ nevznikne lézia v exponovanej oblasti, napríklad v pyramídovej dráhe. Spočiatku pacient pôsobí dojmom úplného uzdravenia z atakov. SM má zjavné príznaky hodnotiteľné na škále EDSS a nepozorovateľné symptómy, ktoré neurológ často neodhalí, pokiaľ ich pacient sám aktívne neudáva ako napríklad zvýšenú únavu, nedostatok energie, horšie zvládanie denných situácií a pod.

SM: trvalý patologický proces

Patologický proces je spustený periférnym zápalom, ktorý prestupuje cez hematoencefalickú bariéru, kde sa kompartmentalizuje a zostáva uzavretý vo vnútri CNS. Zápalové bunky sa tu môžu aj množiť a vytvárať aktívne zápalové lemy lézií. V zápalových ložiskách dochádza k demyelinizácii, čo vyvolá akútny atak. Demyelinizovaný axón po určitej dobe obnoví svoju schopnosť vedenia elektrického impulzu za cenu zvýšených energetických nárokov, čo vyčerpáva mitochondrie. Axón neskôr zlyháva, hynie a s ním hynie retrográdne aj neurón, čo je dej zodpovedný za atrofiu. K akútnej transsekcii axónov dochádza už v prvom ložisku a môže ísť o masívnu stratu axónov. Vo fáze kompartmentalizácie zápalu v CNS už nemožno významne liečebne zasiahnuť, v tej dobe tiež väčšinou klesá mozgová rezerva. Nasleduje vyhasnutie zápalu a prebiehajúcu neurodegeneráciu podporia procesy starnutia.

Relapsy vs. tichá progresia

V 90. rokoch 20. storočia sa zvažovala teória, že progresia disability nezáleží na relapsoch. Vyplývalo to zo štúdií s prvými DMT, ktoré znižovali ARR, ale úplne nestabilizovali EDSS. V roku 2003 publikoval profesor Lublin prácu so záverom, že exacerbácie SM majú merateľný a trvalý účinok na disabilitu. [1] V tom čase boli v ČR krátko k dispozícii injekčné lieky prvej línie – interferóny a glatiramer acetát. Zo sledovania pacientov v dlhšom časovom horizonte vyplynulo, že disabilita progreduje aj napriek liečbe liekmi prvej línie, aj keď tieto DMT progresiu odďaľujú. Svetlo do problematiky sa pokúsila vniesť nedávno uverejnená štúdia EPIC-MS Study, ktorej výsledky svedčia o tom, že v desaťročnom sledovaní sa viac ako polovica pacientov zhoršila v EDSS, a že dlhodobé zhoršenie disability je bežné u pacientov s relapsmi; je do značnej miery nezávislé od aktivity relapsu a je spojené so zrýchlenou mozgovou atrofiou. Pre progresiu disability nezávislú od relapsov navrhli autori označenie tichá progresia (silent progression). [2] Táto štúdia má aj svojich oponentov. „Vzhľadom na to, že prevažná väčšina sledovaných nemala vysoko účinnú liečbu, možno na celý súbor pozerať ako na pacientov s prirodzeným priebehom sclerosis multiplex,” komentovala profesorka Kubala Havrdová. K novším poznatkom patrí aj nález leptomenigeálneho zápalu v skorších štádiách RR-RS [3] a odhalenie významu chronických aktívnych lézií [4]. Už v roku 2008 bola uverejnená práca, podľa ktorej boli nájdené B lymfocyty v likvore pacientov s CIS a RR-SM menej už pri SP-SM [5] „Nález zrelých B lymfocytov pri štádiu CIS nám umožňuje sa domnievať, že by pacient hneď po prvom ataku profitoval z anti-CD20 terapie,” komentovala profesorka Kubala Havrdová.

Progresia nezávislá od relapsov (PIRA, Progression Independent from Relaps Activity)

Súhrnná analýza štúdií OPERA I/II (s ocrelizumabom) ukázala, že progresia disability spojená s relapsom (RAW, relaps activity worsening) je prítomná v 17 %, PIRA v 78–88 % a v 4,4 % RAW + PIRA. U RAW sa do 30–90 dní po relapse pacient nedostane na pôvodnú EDSS, ale zostane určité neurologické reziduum. U PIRA sa pacient vráti k pôvodnému EDSS, ale s určitou latenciou dochádza k „tichej” akumulácii disability. To naznačuje, že skrytá progresia je typická pre pacientov s RR-SM a predstavuje pre neurológov výzvu, aby rozlišovali relabujúce a progresívne SM. [6] „Myslím si, že by sme mali našich pacientov od začiatku upozorňovať na to, že progresia je trvalou súčasťou ochorenia, rovnako ako relapsy,” povedala profesorka Kubala Havrdová.

Smouldering lesion

Profesor Gavin Giovannoni vo svojej nedávno uverejnenej práci spochybnil doposiaľ platný klinicko-rádiologický svetový názor, ktorý definuje SM ako fokálne zápalové ochorenie CNS. V štúdiách sa zistilo, že relapsy a fokálna aktivita diagnostikovaná MRI u pacientov so SM na placebe alebo na DMT sú zlými prediktormi dlhodobého vývoja ochorenia. Navyše, k progresívnej akumulácii disability u SM môže dôjsť nezávisle od aktivity relapsu od veľmi skorého štádia ochorenia. Tento priebeh je spôsobený difúznym tlejúcim patologickým procesom, ktorý môže postihnúť celý CNS. Terapeutické zacielenie na stav „no evident inflammatory disease activity” (NEIDA) nemôže dostatočne zabrániť akumulácii disability v SM, čo znamená, že liečba by sa mala zamerať aj na ďalšie patologické procesy mozgu a miechy, ktoré prispievajú k pomalej strate neurologických funkcií. Profesorka Eva Kubala Havrdová komentovala prácu Giovannoniho slovami – na vývoj SM má vplyv mnoho faktorov, zasluhujúcich terapeutickú intervenciu, vrátane životného štýlu a fajčenia. Zdôraznila významný podiel vyčerpanosti (exhaustion) a úbytku mitochondrií v axónoch, adaptívnej imunity (intrathekálne B lymfocyty, plazmatické bunky a T lymfocyty), aktivácie prirodzenej imunity (mikroglie, astrocyty), procesov, spojených so starnutím a konkomitantné infekcie (systémové aj v CNS).

Nové definície

PIRA je klinický koncept, ktorý neberie do úvahy výsledky vyšetrenia MRI, pracuje s EDSS, testami 25 FWT, 9HPT (chôdza a jemná motorika), ide o koncept z roku 2017.

Silent progression je zhoršovanie disability nezávislé od relapsov a nových lézií, koreluje s atrofiou mozgu (Cree 2019). [2]

Tlejúca SM vychádza z nálezov na MRI a existencii aktívnych, pomaly sa zväčšujúcich lézií (Elliot C, et al. 2019). [8]

Iron rim lesions je patologický obraz chronickej aktívnej lézie so zápalovým lemom s makrofágmi s akumuláciou železa a degradačnými produktmi myelínu na okraji lézie (Absinta M, el al. Brain 2019; J Clin Invest 2016).

Čo sa zmenilo?

• Poznatky z posledných rokov poskytujú dostatok dôkazov o zmysle včasnej účinnej liečby.
• Sú dostupné vysoko účinné lieky pre prvú liečebnú líniu pre pacientov s vysokou aktivitou ochorenia.
• Mení sa aj klinický náhľad – patologické procesy prebiehajú po celú dobu choroby, ich intenzita však kolíše.
• Periférna imunitná odpoveď dominuje v skorých fázach, reakcia vo vnútri CNS je charakteristická pre progresívnu fázu.
• Klinicky sa môže ochorenie javiť ako dvojfázové, viditeľná disabilita je však prejavom straty mozgových rezerv. Preto je veľmi ťažké určiť začiatok sekundárnej progresie.
• Sekundárnou progresiou sa zaoberá celý rad prác, ktorých jediným výsledkom je, že začína skôr, ako sa usudzovalo. V skutočnosti progresia prebieha od samého začiatku ochorenia, o čom svedčí nález B lymfocytov v likvore a meningoch už v CIS a relaps-remitentnej fáze.

Literatúra

[1] Lublin FD. Effect of relapses on development of residual deficit in multiple sclerosis. Neurology. 2003;61:1528–32.
[2] Cree B, et al. Silent progression in disease activity–free relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 2019; 85:653–666.
[3] Zurawski J, et al. Use of Magnetic Resonance Imaging to Visualize Leptomeningeal Inflammation in Patients With Multiple Sclerosis: A Review JAMA Neurol 2017 Jan 1;74(1):100–109.
[4] Absinta M, et al. Mechanisms underlying progression in multiple sclerosis. Curr Opin Neurol. 2020 June; 33(3): 277–285.
[5] Kuenz B, et al. Cerebrospinal Fluid B Cells Correlate with Early Brain Inflammation in Multiple Sclerosis. PLoS ONE. July 2008 | Volume 3 | Issue 7 | e2559.
[6] Kappos L, et al. Contribution of Relapse-Independent Progression vs Relapse-Associated Worsening to Overall Confirmed Disability Accumulation in Typical Relapsing Multiple Sclerosis in a Pooled Analysis of 2 Randomized Clinical Trials. JAMA Neurol. 2020; 77(9):1132–1140.
[7] Giovannoni G, et al. Smouldering multiple sclerosis: the ‘real MS’. Ther Adv Neurol Disord. 2022 Jan 25;15:17562864211066751.
[8] Elliott C, et al. Chronic white matter lesion activity predicts clinical progression in primary progressive multiple sclerosis. Brain, 2019; 142, (9): 2787–2799.