Hypogamaglobulinemie a vážné infekce

Klinicky relevantní je otázka závažnosti hypogamaglobulinemie u pacientů léčených ocrelizumabem, protože mechanismus jeho působení spočívá v depleci většiny stadií B lymfocytů. Přirozeným důsledkem je tedy snížená produkce imunoglobulinů.

Klíčová fakta

• Na základě aktuálně dostupných dlouhodobých údajů se zdá, že hypogamaglobulinemie se vyskytuje u méně než 10 % pacientů léčených ocrelizumabem (během sedmi let).¹
• Hypogamaglobulinemie jen zřídka vede k závažným infekcím (0,7 % pacientů). Závažné infekce u hypogamaglobulinemických pacientů byly zvládnuty standardní léčbou.
• Nadváha nebo obezita, komorbidity a vyšší disabilita jsou častěji spojeny se zvýšeným rizikem závažných infekcí.
• Závažné infekce u pacientů léčených ocrelizumabem nejsou časté (6,5 %) a jejich výskyt zůstává stabilní po dobu osmi let.
• Závažné infekce u pacientů léčených ocrelizumabem jsou zvládnutelné, většina z nich vymizí během dvou týdnů při standardní léčbě. Většina pacientů pokračuje v léčbě.

Informace o riziku infekce a její závažnosti poskytují data z celkem 11 klinických studií.* Do listopadu 2020 bylo ocrelizumabem léčeno ve studiích 5 688 pacientů (RR‑RS = 4 376; PP‑RS = 1 312). Celková expozice byla 21 674 pacient‑roků, přičemž 64,2 % pacientů dostalo alespoň pět dávek a 31,2 % více než deset (podle schválených doporučení).

Průzkum rizikových faktorů potenciálně spojených s (vážnými) infekcemi byl proveden u podskupiny pacientů zařazených do klíčových studií fáze III a navazujících OLE (n = 2 092). Medián doby léčby byl 5,57 (s maximem 8,7) roku, což představuje celkem 11 424 pacient‑roků.^1,2

Koncentrace IgG a IgMse během léčby časem sníží, ale pravděpodobně se ustálí nad dolní hranicí normálu (LLN).

V multivariačním modelu (MVM) bylo prokázáno, že ženy s RR‑RS mají o 36 % zvýšené riziko jakýchkoli infekcí v porovnání s muži. V MVM pro závažné infekce byla pouze přítomnost alespoň dvou komorbidit spojena s významně zvýšeným rizikem (+120 %; RR: 2,24; 95% CI:1,21–4,16). Delší doba léčby ocrelizumabem nebyla spojena se zvýšeným rizikem infekcí (RR: 0,91; 95% CI:0,89–0,93); stejný trend byl pozorován u závažných infekcí (RR 0,92; 95% CI: 0,82–1,03). Výskyt relapsů v roce před zahájením a během léčby ocrelizumabem byl spojen s 18–34% zvýšeným rizikem infekcí (relaps < 1 rok – RR: 1,18; 95% CI: 1,03–1,35), relaps během léčby (RR: 1,34; 95% CI: 1,13–1,57). Pacienti dříve léčení předchozími DMT měli také mírně zvýšené riziko infekcí (RR: 1,13; 95% CI:1,00–1,28) podobné riziku spojenému s koncentrací IgM pod spodní hranicí normálu (< LLN = 0,04 g/l; RR: 1,13; 95% CI:1,02–1,24).¹

Nebyly pozorovány žádné de novo případy infekce virem hepatitidy B (HBV) a u 2,8 % pacientů (n = 158/5 688) s pozitivním titrem protilátek na začátku studie nebyla hlášena žádná reaktivace HBV. Závažné infekce spojené s herpesvirem byly nebyly časté (n = 8, tj. 0,04 na 100 pacient‑roků [95% CI: 0,02–0,07] a jejich incidence zůstala během období sledování stabilní. Pět případů bylo hospitalizováno, ale žádný nebyl život ohrožující.

Závažné infekce CNS byly nebyly taktéž časté (n = 12, tj. 0,06 na 100 pacient‑roků; 95% CI: 0,03–0,10) a zahrnovaly 5 případů encefalitidy a 7 případů meningitidy (5 virových, 3 bakteriální, 4 neznámé). Většina (n = 9/12) se vyléčila; dva byly hlášeny jako „nevyléčeno/nevyřešeno“ a jeden případ byl fatální.

V léčbě ocrelizumabem pokračovalo osm pacientů.

V populaci klinických studií nebyly hlášeny žádné případy PML, horečky nejasného původu, kryptokokózy, aspergilózy, listeriózy, toxoplazmózy, CMV nebo závažného HPV.1

* včetně pacientů s PP‑RS (n = 979) a SP‑RS (n = 333); Phase II: Kappos L, et al. Lancet 2011;378:1779–1787; OPERA 1I/II: Hauser SL, et al. N Engl J Med 2017;376:221–34; ORATORIO: Montalban X, et al. N Engl J Med 2017;376:209–220; LIBERTO is the long‑term extension study to CASTING, ENSEMBLE, and CONSONANCE.

Derfuss T, et al. Presented at EAN 2022 (Presentation EPO‑403).

1. Derfuss T, et al. Risk Factors for Serious Infections in Patients with MS Receiving Long‑Term Ocrelizumab Treatment: Multivariate Analyses. Presented at EAN 2022. (Presentation EPO‑403)

2. Hauser SL, et al. Safety of Ocrelizumab in Patients With Relapsing and Primary Progressive Multiple Sclerosis. Neurology 2021;97:e1546–59.