Ribociklib s letrozolem je jedničkou v OS pacientů s HR+/HER2– karcinomem prsu

U některých zhoubných nádorů zůstává prognóza velmi nepříznivá (příkladem může být karcinom pankreatu). Jiné malignity se ale s nástupem moderních terapeutických možností mění i v pokročilé a metastatické fázi na v podstatě chronická onemocnění, kdy pacienti přežívají po řadu let. Podle recentních dat ze studie MONALEESA‑2, která byla prezentována na letošním setkání ESMO, poskytuje přidání ribociklibu k letrozolu v první linii nejdelší dosud pozorované celkové přežití (OS) u postmenopauzálních pacientek s HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů (HR+/HER2–). Studii podpořila společnost Novartis.

Ribociklib je inhibitor cyklin dependentních kináz 4 a 6 (CDK4/6i), který je v současnosti indikován v kombinaci s hormonální léčbou u pacientek s lokálně pokročilým nebo metastatickým HR+/HER2– karcinomem prsu v první linii, respektive i v dalších liniích u nemocných, u kterých již selhala samotná hormonální léčba. V sérii tří studií fáze III MONALEESA‑2, ‑3 a ‑7 prokázal benefit ve smyslu prodloužení celkového přežití v kombinaci s hormonální léčbou u premenopauzálních i postmenopauzálních žen bez ohledu na testovanou linii terapie a partnera v kombinační terapii. Ve studii MONALEESA‑3 byl hodnocen v kombinaci s fulvestrantem u postmenopauzálních žen, v MONALEESA‑7 potom v kombinaci s nesteroidním inhibitorem aromatázy a goserelinem u žen premenopauzálních.

Průběžná data ze studie MONALEESA‑2 byla uveřejněna již v minulosti. Jedná se o mezinárodní, dvojitě zaslepenou klinickou studii, která zahrnula celkem 668 postmenopauzálních pacientek s lokálně pokročilým, rekurentním nebo metastatickým HR+/HER2– karcinomem prsu v 29 zemích. Randomizovány byly buď ke kombinaci ribociklibu a aromatázového inhibitoru letrozolu, nebo k letrozolu a placebu, randomizace byla stratifikována na základě přítomnosti a počtu jaterních a plicních metastáz. Žádná z pacientek nedostala před zařazením systémovou léčbu pro pokročilé onemocnění, povolena byla předchozí léčba v adjuvantním nebo neoadjuvantním nastavení, a to včetně tamoxifenu. Léčba byla podávána do progrese nebo výskytu nezvládnutelných nežádoucích účinků. Primární sledovaný parametr představoval medián času do progrese (PFS). V průběžné analýze vykázal režim s ribociklibem a letrozolem superioritu opro ti placebu, v aktivní větvi trval 26,4 měsíce vs. placebo pouze 16 měsíců (HR = 0,568). Tento benefit byl konstantní bez ohledu na přítomnost PIK3CA nebo TP53 mutace, celkovou expresi proteinů Rb, Ki67 a p16 a koncentrace CDKN2A, CCND1 a ESR1 mRNA. Látka byla účinnější u osob s wild‑type genem pro tyrosinové kinázy. Celková míra odpovědi dosáhla v aktivní větvi 42,5 procenta, ve větvi kontrolní potom 28,7 procenta.

Čerstvá data z letošního ESMO shrnula finální analýzu MONALEESA‑2. Podle ní přesáhl medián celkového přežití (klíčový sekundární sledovaný parametr) při použití kombinace ribociklibu a letrozolu pět let, nutné tak bylo skutečně dlouhodobé sledování. Medián OS na ribociklibu a letrozolu dosáhl 63,9 měsíce ve srovnání s 51,4 měsíce na samotném letrozolu a placebu (HR = 0,76; p = 0,004), a v aktivní větvi tak byl delší o více než rok. Pacientky na kombinaci ribociklibu a letrozolu tím pádem měly více než padesátiprocentní šanci, že přežijí pět let (52,3 % vs. 43,9 % placebo). Tento efekt byl konstantní u všech podskupin bez ohledu na výchozí performance status, věk, etnický původ, geografickou lokalizaci, předchozí podání adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie a počet a lokalizaci metastáz. Kromě toho v aktivní větvi došlo k oddálení podávání chemoterapie o 12 měsíců oproti placebu (medián času do chemoterapie 50,6 vs. 38,9 měsíce, HR = 0,74). Předpokládané šestileté OS dosáhlo ve větvi s ribociklibem 44,2 procenta vs. 32,0 procenta v placebové větvi. Během uzavření sběru dat bylo na léčbě ještě devět procent pacientek z aktivní a 5,1 procenta z kontrolní větve. Dlouhodobé sledování nepřineslo oproti průběžným datům žádné nové negativní bezpečnostní signály, profil nežádoucích účinků byl srovnatelný s již publikovanými informacemi získanými napříč studiemi III. fáze série MONALEESA. Nejčastěji se jednalo o neutropenii, vyskytovala se také hepatobiliární toxicita vyjádřená reverzibilní zvýšenou koncentrací jaterních enzymů, prodloužení intervalu QT bez klinického korelátu a vzácněji intersticiální pneumonitida. Většina z těchto událostí nastala během prvních 12 měsíců léčby.

„Jedná se o pozoruhodný úspěch. Tato povzbudivá data totiž demonstrují nejdelší v randomizované klinické studii pozorovaný medián celkového přežití u pacientek s pokročilým HR+/HER2– karcinomem prsu. Zároveň se u této skupiny pacientek jedná o vůbec první ve studii prokázané prodloužení OS pomocí CDK4/6i v časné linii. To představuje skvělé zprávy pro nemocné, ale především se jedná o výborný odrazový můstek pro další zlepšování. Vzhledem k závěrům studie by se měla kombinace CDK4/6 a inhibitoru aromatázy stát zlatým standardem léčby pokročilého nebo metastatického HR+/HER2– karcinomu prsu v první linii,“ uvedl hlavní investigátor studie Gabriel N. Hortobagyi, MD, FACP, z University of Texas MD Anderson Cancer Center a doplnil: „Důležité také je, že benefit přidání ribociklibu se v čase neoslabuje, naopak. Křivky OS se začínají separovat asi po 20 měsících a nadále se od sebe oddalují. Zatímco po čtyřech letech od randomizace byl absolutní rozdíl OS mezi jednotlivými větvemi 5,7 procenta, po pěti letech to bylo již 8,4 procenta a podle analýzy předpokládaného OS po šesti letech dosáhl absolutní rozdíl v tomto období 12,2 procenta. Pozitivní efekt ribociklibu přetrvával navíc i přes to, že v kontrolní větvi dostala větší proporce nemocných další linii antineoplastické systémové léčby (87,9 vs. 90,2 %). Přitom jiný CDS4/6i obdrželo v následující linii 21,7 vs. 34,4 procenta nemocných,“ dodává investigátor studie MONALEESA‑2.

Kromě klinického programu MONALEESA, týkajícího se pokročilého stadia karcinomu prsu, byla zahájena také klinická studie NATALEE, která sleduje podávání kombinace ribociklibu a letrozolu v adjuvantním nastavení. Zařazeny do ní byly pacientky se středně rizikovým až rizikovým primárním karcinomem prsu. Sledován je především čas do relapsu a celkové přežití. Výsledky zatím nejsou k dispozici.