Metformin u pacientů s chronickým selháním ledvin: ukončit, či pokračovat v léčbě?

Současné guidelines nedoporučují používat metformin u lidí s pokročilým poškozením ledvin. Výsledky celostátní observační kohortové studie uveřejněné recentně v časopise American Journal of Kidney Disease (1) porovnávající pacienty s diabetem 2. typu, kteří pokračovali v léčbě metforminem, s pacienty, kteří metformin přestali užívat, po rozvinutí chronického onemocnění ledvin (CKD) stadia 4 (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) naznačují, že riziko je možná nadhodnocené. 

V českém Souhrnu údajů o přípravku je uvedeno jako kontraindikace metforminu (Glucophage XR): Závažné renální selhání (GFR < 30 ml/min).

Souhrn

Studie sledovala všechny dospělé s diabetem 2. typu a CKD stadia 4 ve Skotsku, kteří byli léčeni metforminem v období od ledna 2010 do dubna 2019. Do první skupiny byli zařazeni pacienti, kteří po dosažení CKD stadia 4 pokračovali v léčbě metforminem, do druhé pacienti, kteří po dosažení CKD stadia 4 metformin přestali užívat. Za CKD stadia 4 byla považována odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m². Primárním cílovým parametrem byla mortalita ze všech příčin. Sekundární cíle zahrnovaly velké nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE).

V populaci 371 742 skotských obyvatel s diagnózou diabetu 2. typu bylo před 30. dubnem 2019 celkem 4 278 jedinců identifikováno jako uživatelé metforminu s CKD stadia 4. Do šesti měsíců od rozvoje CKD stadia 4 vysadilo metformin 1 713 (40,1 %) jedinců. Ve srovnání s těmi, kteří v léčbě metforminem pokračovali, bylo vysazení metforminu spojeno s nižší mírou tříletého přežití (63,7 % [95% CI: 60,9-66,6] vs. 70,5 % [95% CI: 68,0-73,0]; HR = 1,26 [95% CI: 1,10-1,44]). Incidence MACE byla podobná u obou skupin (HR = 1,05 [95% CI: 0,88-1,26]).

Statistické (marginální strukturální) modely potvrdily vyšší riziko mortality ze všech příčin a podobné riziko MACE u pacientů, kteří přestali užívat metformin v porovnání s těmi, kteří pokračovali v užívání metforminu (úmrtnost ze všech příčin: HR = 1,34 [95% CI: 1,08-1,67]; MACE: HR = 1,04 [95% CI: 0,81-1,33]).

Závěr: Pokračování v užívání metforminu může být vhodné, i když eGFR klesne pod 30 ml/min/1,73 m². K potvrzení těchto zjištění jsou však zapotřebí randomizované kontrolované klinické studie.

Diabetes je celosvětově hlavní příčinou selhání ledvin s CKD stadia 3 nebo vyšším (glomerulární filtrace [GFR] < 60 ml/min/1,73 m²) u čtvrtiny pacientů (2,3). Volba léků ke snižování koncentrace glukózy je náročná u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin s eGFR < 30 ml/min². Metformin prochází rychlou renální exkrecí bez metabolismu (4). Míra preskripce je u pacientů se sníženou GFR nízká kvůli riziku laktátové acidózy, což je vzácný nežádoucí účinek způsobený akumulací metforminu. Navzdory nedostatku důkazů o jasné příčinné souvislosti současné pokyny britského National Institute for Health and Care Excellence (NICE) a Souhrnu údajů o přípravků (SPC, EMA) říká, že léčba metforminem by neměla být zahájena, ani by v ní nemělo být pokračováno u pacientů s eGFR < 30 ml/min/1,73 m². Existují však práce, které naznačují, že léčba metforminem může být bezpečná i u pacientů s CKD stadia 3—4 (5). Proto se autoři snažili potvrdit na základě velké observační kohortové studie tvrzení, že metformin může znamenat přínos i pro pacienty s CKD 4 stadia.

Základní charakteristiky observační studie

Z 371 742 skotských obyvatel s diagnózou diabetu 2. typu před 30. dubnem 2019 dosáhlo během sledovaného období 4,5 % (n = 16 569) CKD stadia 4. Z nich bylo 4 278 (n = 25,8 %) adherentními uživateli metforminu během roku před dosažením CKD stadia 4 a tvořili studijní kohortu. Tato kohorta byla sledována po střední dobu 2,5 roku (IQR, 1,2-4,2). Střední věk kohorty byl 77,0 let (IQR, 70,5-82,0) a 51 % tvořily ženy. Medián eGFR při vstupu do kohorty byl 27 (IQR, 24-29) ml/min/1,73 m². Kardiovaskulární komorbidity byly časté: ischemická choroba srdeční a cerebrovaskulární onemocnění postihovaly 38,4 % a 10,7 % kohorty.

All-Cause Mortality a MACE

Během sledovaného období zemřelo 1 702 osob, přičemž tři nejčastější příčiny úmrtí byly kardiovaskulární onemocnění (34,2 %), onkologická onemocnění (17,4 %) a choroby dýchacích cest (10,1 %), kam patřila jak chronická onemocnění dolních dýchacích cest, tak pneumonie. Bylo pozorováno vyšší tříleté přežití (70,3 % [95% CI: 67,9-72,8]) u těch, kteří pokračovali v léčbě metforminem po dobu alespoň šesti měsíců, ve srovnání s těmi, kteří přestali metformin užívat do šesti měsíců od dosažení CKD stadia 4 (63,4 % [95% CI: 60,5-66,5]). Odpovídající poměr rizika (HR) byl 1,23 (95% CI: 1,08-1,41) pro ukončení versus pokračování. Během tříletého období sledování bylo zaznamenáno 915 MACE. Vysazení metforminu nebylo spojeno s rizikem MACE (HR 1,05; 95% CI: 0,88-1,26) (1).

Diskuse

V této celostátní observační studii 40 % lidí s diabetem 2. typu pravidelně léčených metforminem ukončilo léčbu do šesti měsíců od dosažení CKD stadia 4. Hodnocení sekundárních výsledků ukázalo, že riziko úmrtí na respirační onemocnění, která zahrnovala infekce dolních cest dýchacích, bylo vyšší u pacientů, kteří vysadili metformin (HR = 1,51; 95% CI: 1,06–2,12). Mezi oběma rameny nebyly žádné rozdíly, pokud jde o mortalitu související s onkologickým onemocněním. Data této práce podporují i výsledky Yanga a kolegů (6).

Současné doporučené postupy stále kontraindikují metformin u pacientů s CKD stadia 4, ale čelí rostoucí kontroverzi kvůli recentním studiím naznačujícím, že opatrné užívání metforminu v této skupině se může ukázat jako bezpečné a přínosné, za předpokladu adekvátní úpravy dávky (500 mg denně podle Lalau et al. (5)) a vhodného monitorování (6,7).

Kardioprotektivní účinky metforminu pravděpodobně souvisí se snížením indexu tělesné hmotnosti a koncentrací glukózy/HbA1c, ale také se zlepšením kontroly krevního tlaku a dyslipidémie. Tento vzorec však může být odlišný u pacientů s pozdějšími stádii CKD. Systematický přehled a metaanalýza observačních studií zahrnujících tři post hoc analýzy randomizovaných klinických studií skutečně prokázaly, že užívání metforminu bylo spojeno s významně nižším rizikem mortality ze všech příčin (poměr společného rizika [RR], 0,71 [95% CI: 0,61–0,84]) a kardiovaskulárního úmrtí (sdružený RR = 0,76; 95% CI: 0,60—0,97) u pacientů CKD stadia 1-3, ale u jedinců s CKD stadia 4-5 nebyla signifikantní souvislost potvrzena: souhrnné RR pro mortalitu ze všech příčin = 0,80 [95% CI: 0,49-1,31]; souhrnná RR pro kardiovaskulární příhody = 0,94 [95% CI: 0,68-1,30] (8).

Důvody, proč se kardiovaskulární přínos metforminu nemusí vztahovat na pacienty s pozdějšími stádii CKD, zůstávají nejasné. Je možné, že u těchto pacientů může být etiologie CKD multifaktoriální s netradičním profilem rizikových faktorů, který je méně ovlivnitelný působením léčby metforminem. Další hypotézou je, že jedinci zahrnutí do této studie již mohou být ve zvláště vysokém kardiovaskulárním riziku, přičemž 38 % této kohorty prodělalo předchozí ischemickou chorobu srdeční, 83 % a 88 % dostávalo blokátor angiotenzin konvertujícího enzymu/angiotenzinového receptoru a hypolipidemickou léčbu a 72 % bylo léčeno antikoagulancii.

Při zkoumání dalších výsledků autoři pozorovali významně nižší riziko úmrtí na onemocnění dolních dýchacích cest u těch, kteří pokračovali v léčbě metforminem. V souladu s tímto zjištěním sledování kohorty (9) přibližně 50 000 jedinců s diabetem 2. typu ukázalo, že uživatelé metforminu měli nižší výskyt bakteriální pneumonie (HR, 0,89 [95% CI, 0,84-0,94]), méně často byla nutná invazivní mechanická ventilace (HR, 0,77 [95% CI] a nižší riziko úmrtí související s dýcháním (HR = 0,64 [95% CI: 0,56-0,74]). Rizika respiračních následků se dále snížila, když se kumulativní expozice metforminu zvýšila.

Wiernsperger et al. (10) zhodnotili, jak metformin interferuje s patofyziologickými mechanismy, které se podílejí na infekci SARS-CoV-2, a to nezávisle na diabetu. Naznačují, že pleiotropní profil metforminu by mohl zlepšit klinické výsledky pacientů s COVID-19 snížením zánětu, jedinečnými ochrannými účinky na mikrocirkulaci, ale také ochranou před cytokinovou bouří, snížením vstupu viru do buněk a prevencí sekundární fibrotizace.

Silnou stránkou studie je použití dat národního registru diabetu, který zachycuje více než 99 % jedinců s diagnózou diabetu ve Skotsku.

Mezi limity patří možnost částečného zkreslení. V souvislosti se zjištěním CKD stadia 4 a určením data indexu označovaného jako datum „dosažení CKD stadia 4“ mohlo dojít k chybné klasifikaci. Ten byl založen na druhém čtení eGFR pod 30 ml/min/1,73 m² během období studie (s odstupem alespoň 90 dnů od prvního), což mohlo být v některých případech nepřesné, pokud bylo výsledkem dvou po sobě jdoucích epizod akutního poškození ledvin. Nicméně tento algoritmus byl již dříve validován pro CKD stadium 3 nebo vyšším se senzitivitou, specificitou a diagnostickou přesností 99 %, 99 % a 98 % (11).

Tato kohorta je pravděpodobně reprezentativní pro populaci Spojeného království s diabetem, ale nemusí být zobecnitelná na populace různých etnik nebo na pacienty v zemích bez všeobecného zdravotního pojištění. Údaje o preskripci metforminu byly navíc získány z výdeje v lékárně, takže autoři nebyli schopni zajistit dodržování léčebného režimu. Stanovení denní dávky předepsaného metforminu (1 500 mg před datem indexu, 1 000 mg po něm) se navíc opírá o předpoklad odvozený z průměru vypočteného v podskupině kohorty, pro kterou byly k dispozici údaje a nezohledňuje rozdílný dávkovací režim mezi pacienty.

V souhrnu autoři prokázali, že pokračování v léčbě metforminem po dobu nejméně šest měsíců po potvrzeném poklesu eGFR pod 30 ml/min/1,73 m² bylo spojeno s malým, ale významným snížením mortality ze všech příčin, které se nezdálo být zprostředkováno kardioprotektivními účinky. Další studie, včetně randomizovaných klinických studií, musí však potvrdit tyto výsledky a stanovit, který mechanismus by mohl vysvětlit redukci mortality ze všech příčin spojené s expozicí metforminu v této populaci. 

Literatura

1. Lambourg EJ, et al. Stopping Versus Continuing Metformin in Patients With Advanced CKD: A Nationwide Scottish Target Trial Emulation Study. Am J Kidney Dis. February 2025; 85 (2):196-204 Published online November 7, 2024. doi: 10.1053/j.ajkd.2024.08.012
2. Colhoun HM, McKnight J. Diabetes in Scotland: a rising tide. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(5):375-376.
3. Kovesdy CP. Epidemiology of chronic kidney disease: an update 2022. Kidney Int Suppl (2011). 2022;12(1):7-11.
4. Graham GG, Punt J, Arora M, et al. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet. 2011;50(2):81-98.
5. Lalau JD, Kajbaf F, Bennis Y, Hurtel-Lemaire AS, Belpaire F, De Broe ME. Metformin treatment in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease stages 3A, 3B, or 4. Diabetes Care. 2018;41(3):547-553.
6. Yang A, Shi M, Wu H, et al. Clinical outcomes following discontinuation of metformin in patients with type 2 diabetes and advanced chronic kidney disease in Hong Kong: a territorywide, retrospective cohort and target trial emulation study. EClinicalMedicine. 2024;71:102568.
7. Tan F, Ang SB, Bee YM. Metformin use in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: an evidencebased review. Ann Acad Med Singap. 2021;50(2):159-170.
8. Hu Y, Lei M, Ke G, et al. Metformin use and risk of all-cause mortality and cardiovascular events in patients with chronic kidney disease-a systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:559446.
9. Yen FS, Wei JC, Shih YH, Hsu CC, Hwu CM. Metformin use and the risk of bacterial pneumonia in patients with type 2 diabetes. Sci Rep. 2022;12(1):3270.
10. Wiernsperger N, Al-Salameh A, Cariou B, Lalau JD. Protection by metformin against severe COVID-19: an in-depth mechanistic analysis. Diabetes Metab. 2022;48(4):101359.
11. Norton JM, Ali K, Jurkovitz CT, et al. Development and validation of a pragmatic electronic phenotype for CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14(9):1306-1314.