Management srdečního selhání betablokátory: můžeme udělat něco lepšího?

Prevalence srdečního selhání je na vzestupu a o jeho léčbě se mezi kardiology diskutuje, a to i v souvislosti s vhodností léčby betablokátory. Problematika to je tak naléhavá, že vydavatelství Taylors & Francis vydalo v dubnu 2024 speciální suplement časopisu Current Medical Research and Opinion věnovaný významu betablokátorů (Reappraising the therapeutic role of beta-blockers). Součástí suplementu je i článek de Oliveiry a kolegů [1], který se zabývá rolí betablokátorů v managementu srdečního selhání. Z obsáhlého textu vybíráme nejdůležitější informace. 

Abstrakt

Srdeční selhání (heart failure, HF) je spojeno s invalidizujícími symptomy, špatnou kvalitou života a nepříznivou prognózou se značnou zvýšenou úmrtností v řádu let po stanovení diagnózy. Klíčovým rysem patofyziologie srdečního selhání je nadměrná aktivace sympatického nervového systému, která vede k nepříznivé remodelaci stěny levé komory a zhoršení HF. Léky, které potlačují aktivitu systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), včetně betablokátorů (β-blokátorů, BB), jsou základní terapií pro léčbu HF se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) a přes chybějící evidenci jsou používány i u pacientů s HF se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF). Dnes se názor odborníků odklání od doporučení, že by se léčba HF měla řídit výhradně výší ejekční frakce levé komory (LVEF), ale intervence by se měly odvíjet od symptomů HF (např. edém či tachykardie), závažnosti HF a doprovodných stavů. Betablokátory zmírňují symptomy a zlepšují funkční stav u HF, což bylo prokázáno v randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích. U pacientů léčených BB bylo pozorováno zlepšené přežití, snížené riziko dalších komplikací a hospitalizace pro HF.

U HFpEF působí BB proti ischemii, snižují krevní tlak (TK) a srdeční frekvenci. Významně snižují mortalitu při komorbiditách – diabetu, chronickém renálním selhání (CKD) a chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN).

Vyšší dávky BB jsou spojeny s lepšími klinickými výsledky u pacientů s HF, takže adekvátní titrace na maximální (nebo maximálně tolerované) dávky je důležitá pro optimální výsledky. Pacient s HF mohl mít podle snášenlivosti kombinovanou léčbu s BB, inhibitorem RAAS/inhibitorem angiotenzinového receptoru a neprilysinu (ARNI), antagonistou mineralokortikoidních receptorů (MRA) a inhibitorem sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2).

Srdeční selhání

Srdeční selhání je heterogenní stav s komplexní etiologií. Pacienti s HF jsou obvykle kategorizováni podle LVEF. Populace pacientů s HF je rozdělena zhruba rovnoměrně mezi osoby se sníženou LVEF (HFrEF) a zachovanou LVEF (HFpEF), přičemž zbytek má „mírně sníženou“ EF (HFmrEF) a „zlepšenou“ EF (HFimpEF).

Prevalence HF v rozvinutých zemích činí 1–2 % celkové populace. Pokroky v kardiovaskulární (KV) péči, zejména zlepšené výsledky léčby infarktu myokardu (IM) v důsledku rychlé revaskularizace, snižují riziko ischemického HF. Globální epidemie obezity a diabetu 2. typu však může významně přispívat k pozorovanému nárůstu prevalence HFpEF.

Prognóza HF není příznivá. Analýza z roku 2001 zjistila, že míra pětileté úmrtnosti byla u pacientů s HF vyšší než u pacientů s IM a onkologickými onemocněními (karcinom, prostaty, prsu, močového měchýře, ovarií a plic). Od té doby byly zavedeny novější technologie, jako jsou MRA, ARNI a inhibitory SGLT2. Také solubilní inhibitory guanylátcyklázy mohou být příslibem pro zlepšení výsledků u lidí s HFrEF: například vericiguat byl účinný při zlepšování výsledků u pacientů se zhoršujícím se HFrEF.

Patofyziologie srdečního selhání

Příčiny HF jsou multifaktoriální, i když ischemická choroba srdeční (ICHS) je popisována jako nejčastější základní patologie. HFrEF nebo HFpEF se mohou objevit na pozadí chronické ischemie myokardu, HFrEF je silněji spojeno s anamnézou IM, zatímco nedávný výzkum spojuje HFpEF silněji s obezitou, diabetem a zvyšujícím se věkem. Další kardiometabolické komorbidity jsou v populaci s HF běžné, včetně cévní mozkové příhody (13 %), onemocnění periferních tepen (8 %), diabetu (35 %) a CKD (38 %). Asi polovina případů HF je spojena s hypertenzí, která je podle recentně publikované metaanalýzy přítomna až u 90 % jedinců s LVEF ≥ 50 % [2]. K dalším příčinám HF patří chlopenní vady, kardiomyopatie a dlouhodobé zneužívání alkoholu.

Nadměrná aktivace RAAS a sympatického nervového systému (SNS) je časným klíčovým znakem KV onemocnění, včetně hypertenze, onemocnění koronárních tepen, hypertrofie levé komory (LVH) a HF. Nadměrná signalizace prostřednictvím SNS vede k β₁-adrenergním receptorem (β₁-adrenoceptorem) zprostředkovanému zvýšení uvolňování reninu z renálního juxtaglomerulárního aparátu, k retenci soli a vody ledvinami, ke konstrikci periferních tepen a zvýšené kontraktilitě myokardu ve snaze udržet dostatečný srdeční výdej. Chronicky zvýšená aktivace β₁-adrenoceptoru při HF zvyšuje spotřebu energie a kyslíku v myokardu a působí oxidační stres, což nakonec vede k LVH a selhání levé komory. Noradrenalin byl popsán jako výjimečně kardiotoxická látka, která způsobuje v koncentracích nalezených v selhávajícím lidském srdci poškození myocytů.

Maladaptivní signalizace prostřednictvím β₁-adrenoceptorů v selhávajícím srdci poskytuje hlavní důvod pro použití betablokátorů u pacientů s HF [3].

Účinky kompenzačních mechanismů zvýšené aktivace RAAS, jako je sekrece natriuretických peptidů nebo vazodilatace zprostředkovaná endoteliálním oxidem dusnatým, jsou v podmínkách HF sníženy. V dalších patofyziologických dějích se uplatňují přímé a nepřímé účinky katecholaminů, apoptóza nebo dysfunkce kardiomyocytů, ztráty β₁-adrenoceptorů, endoteliální dysfunkce, snížení elasticity tepen, fibrotizace myokardu a celkový prozánětlivý stav, což vede k porušení funkce srdce jako pumpy.

Léčba srdečního selhání založená na důkazech

Principy doporučeného farmakologického managementu HF

Cílem farmakologické léčby HF je prodloužit život, zabránit hospitalizacím pro HF a zlepšit funkční stav a kvalitu života. Pro management léčby HFpEF je k dispozici méně kvalitních randomizovaných kontrolovaných studií ve srovnání s HFrEF.

V souladu s tím nyní mnozí odborníci doporučují, aby se farmakologický management primárně zaměřoval na řešení symptomů a závažnost HF (např. edém, tachykardie, třída NYHA [klasifikace podle New York Heart Association]), než aby byla léčba vedena podle výše LVEF. Proto je racionální předepsat čtyřkombinaci BB, inhibitoru RAAS (inhibitor enzymu konvertujícího angiotenzin [ACEI], blokátor receptoru pro angiotenzin [ARB] nebo ARNI), MRA a inhibitoru SGLT2 pro pacienta s HFrEF nebo HFpEF [4,5].

Betablokátory u srdečního selhání s redukovanou ejekční frakcí

V randomizovaných studiích u populací s HFrEF bylo prokázáno, že BB snižují mortalitu ze všech příčin a zlepšují další klinické výsledky – snižují riziko náhlé srdeční smrti, hlavní příčiny úmrtnosti u HF. Například 66 % ze všech zemřelých pacientů s HF NYHA I–II ve studii MERIT-HF zemřelo náhle. U populací s HFrEF, které dostávaly BB (bisoprolol, karvedilol nebo metoprolol sukcinát), došlo k podstatnému snížení mortality. Betablokátory byly spojeny se snížením rizika náhlé srdeční smrti o > 30 % u HFrEF, při třech letech potřebných k léčbě (NNT), aby se zabránilo jedné náhlé smrti z 10–13, což představuje jeden z nejnižších NNT u léků používaných k managementu HF [6].

Hlavní randomizované klinické studie podporující použití betablokátorů u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí

Tři randomizované studie hodnotily bisoprolol v populacích s HFrEF [7–9].

První studie – Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) – byla podhodnocena a neprokázala signifikantní snížení v porovnání s placebem u primárního cílového parametru – mortality ze všech příčin [7]. Bisoprolol snižoval riziko sekundárních cílů: akutní dekompenzace HF nebo kombinace příhod souvisejících se selháním srdce jako pumpy.

Větší studie – CIBIS II – prokázala významný přínos bisoprololu oproti placebu ve snížení výskytu KV a náhlých úmrtí a hospitalizací ze všech příčin a pro HF [8].

Ve skupinách s monoterapií bisoprololem vs. enalaprilem byl pozorován trend ke snížení výskytu náhlých úmrtí, který dosáhl na konci prvního roku marginální statistické významnosti (poměr rizika [HR] 0,54; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,29–1,00]; p = 0,049]) [10].

Důležité je, že studie CIBIS III [9] vyřešila kontroverzní otázku, zda by se u lidí s HFrEF mělo nejprve začít s BB, nebo s ACEI: výsledky byly pro oba přístupy totožné a současné pokyny upřednostňují zahájit léčbu oběma přípravky společně.

Tři randomizované studie prokázaly účinnost karvedilolu při snižování rizika mortality ze všech příčin, hospitalizace pro KV příčinu a výskytu složených cílových ukazatelů hospitalizace nebo smrti [11–13].

Jedna studie byla svým designem podobná ostatním betablokátorovým studiím popsaným výše, zatímco další byla prospektivním hodnocením účinků tří dávek karvedilolu na mortalitu: zde došlo k významnému snížení mortality u všech dávek, ale s účinkem odstupňovaným podle výše dávky [11,12]. Do studie COPERNICUS byla zařazena populace s těžkým HF, což potvrdilo, že betablokáda byla bezpečná a účinná i u pacientů s nízkou LVEF a závažnými symptomy HF [13].

Další velká studie – MERIT-HF – byla také provedena u pacientů s relativně závažnými symptomy srdečního selhání (NYHA III–IV) [14]. Randomizace k metoprololu byla spojena s významným snížením výskytu náhlých úmrtí ze všech příčin a úmrtí souvisejících s HF.

Nebivolol ve studii SENIORS, která zahrnovala jedince starší 70 let, splnil primární cílový ukazatel snížení úmrtnosti ze všech příčin nebo hospitalizace pro KV onemocnění [15].

Je důležité poznamenat, že několik z těchto studií prokázalo redukci symptomů HF, zlepšení kvality života a/nebo zvýšenou funkční kapacitu u BB oproti placebu, i když byly přidány ke standardní léčbě. Metaanalýza ukázala, že LVEF se zlepšila během léčby BB u pacientů se sníženou LVEF [16].

Betablokátory jsou třídou léků s nejvyšší mírou snížení mortality u pacientů s HFrEF a zdá se, že nejvíce podporují reverzní remodelaci [17]. Tato pozorování podporují význam BB v základní farmakologické léčbě HF.

Betablokátory u jiných forem srdečního selhání

HF s mírně sníženou ejekční frakcí (HFmrEF)

Nedávná data ze švédského registru uvedla zlepšené klinické výsledky v kohortě asi 11 000 pacientů s HFmrEF, kteří dostávali BB a byli sledováni v průměru 2,8 roku. Údaje z amerického registru PINNACLE nalezly významnou souvislost mezi užíváním BB a sníženou morbiditou a mortalitou pro HF v kohortě 75 674 lidí s HFmrEF. Analýza studie DELIVER (hodnocení dapagliflozinu oproti placebu u pacientů s HF a LVEF > 40 %) ukázala, že betablokáda byla spojena se sníženým rizikem KV úmrtí nebo zhoršení HF. Konečně síťová metaanalýza prokázala sníženou KV mortalitu u pacientů s HFmrEF.

Srdeční selhání se zlepšenou ejekční frakcí (HFimpEF)

Tato relativně nová kategorie zahrnuje pacienty dříve s LVEF < 40 %, u nichž vedly intervence ke zvýšení LVEF do kategorií HFmrEF nebo HFpEF. Tito pacienti mají podstatně lepší prognózu ve srovnání s pacienty s HFrEF, ale zůstávají ve významném riziku nepříznivých klinických výsledků. Léčba BB v dávkách > 50 % ve srovnání s dávkami použitými v randomizovaných studiích byla významným prediktorem zlepšení z HFrEF na HFimpEF.

Srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí

U pacientů s HFpEF však nebyla provedena žádná významná studie s BB. Zhruba 55–85 % populace studií u pacientů s HFpEF provedených v posledních desetiletích však užívalo BB jako základní terapii onemocnění, jako je hypertenze, ICHS nebo fibrilace síní (FS). To snižuje vyhlídky na provedení studie s BB v této populaci kvůli obtížnosti designu kontrolního ramene bez potřeby betablokády ke zvládnutí těchto chorob. Nedávná (2023) metaanalýza deseti randomizovaných studií provedených v populacích s HFpEF zaznamenala významný pokles mortality ze všech příčin a hospitalizací pro HF a metaregresní analýza naznačila, že rizika těchto výsledků byla o 45 % a 73 % nižší u betablokátorů ve srovnání s blokátory kalciových kanálů [18].

Betablokátory u srdečního selhání s běžnými kardiometabolickými komorbiditami

Hypertenze je známým rizikovým faktorem zejména pro HFpEF a použití antihypertenzní terapie ke kontrole TK, včetně BB tam, kde je to indikováno, pravděpodobně přispěje k prevenci HF.

Zachování sinusového rytmu je důležité pro optimalizaci výsledků u HF, protože analýza založená na studii CIBIS II ukázala, že bisoprolol byl spojen se zlepšením přežití pouze u pacientů se sinusovým rytmem, a nikoli u pacientů s FS [19].

Použití BB je doporučeno pro léčbu chronického koronárního syndromu u pacientů s HF a má význam v léčbě FS u pacientů s HFrEF a HFpEF. Podle současných evropských doporučení lze BB použít v terapii FS ke kontrole komorové frekvence u pacientů s HFrEF i s HFpEF.

Nejméně dvě pětiny lidí s HF trpí také CKD a bylo prokázáno, že riziko úmrtí u lidí s HF se zvyšuje o 12 % při každém poklesu odhadované glomerulární filtrace (eGFR) o 10 ml/min/1,73 m².

Post hoc analýza studie CIBIS II zjistila, že pacienti s ledvinným selháním (CKD stadia III nebo vyššího) profitovali z léčby bisoprololem v porovnání s placebem, a to v kritériích mortalita pro HR, mortalita se všech příčin, hospitalizace pro HF a kombinované cíle [20].

Podobně metaanalýza deseti studií ukázala, že léčba BB byla spojena se sníženou mortalitou u pacientů s eGFR > 30 ml/min/1,73 m² (pacienti s nižší eGFR nebyli analyzováni kvůli nedostatečnému počtu). Snášenlivost léčby BB se nelišila podle renálních funkcí.

Účinky BB byly také prokázány u lidí s komorbidním diabetem v prospektivní studii 1 797 pacientů sledovaných po dobu čtyř let. Riziko úmrtí klesalo strměji, když se dávka BB zvyšovala.

Prevalence CHOPN je u pacientů s HF vysoká a představuje absolutní kontraindikaci nekardioselektivních BB a varování pro použití kardioselektivních léků. Metaanalýza 15 observačních studií zjistila, že léčba BB vs. bez něj byla spojena s významně sníženým rizikem úmrtí u pacientů s CHOPN a HF (relativní riziko [RR] 0,74; 95% CI 0,58–0,93).

Multimorbidita je běžná v populaci pacientů s HF, jak ukazuje prospektivní kohorta 1 789 ambulantních pacientů s HFrEF, z nichž 43 %, 25 % a 6 % mělo jednu, dvě nebo tři komorbidity (ischemická choroba etiologie HF, diabetes, CHOPN a CKD stadia IV nebo V). Snížení úmrtnosti korelovalo s intenzitou léčby BB u těchto polymorbidních nemocných. Příznivý účinek vyšších dávek BB na mortalitu byl výraznější u pacientů s minimálně dvěma komorbiditami. Vyšší dávky léčby BB byly spojeny se sníženým rizikem náhlé smrti a sníženou mortalitou z jakékoli příčiny nebo progresivního HF, zatímco vyšší dávky ACEI nebo MRA měly tendenci snížit především výskyt úmrtí na progresivní HF.

Farmakologická diverzita betablokátorů

Betablokátory jsou nejrozmanitější třídou terapeutických látek v klinickém použití a liší se selektivitou pro různé β-adrenoceptory, přítomností/nepřítomností částečného agonismu na β₂-receptorech, účinky na receptorech jiných, než jsou β-adrenoceptory, farmakokinetikou, fyzikálními vlastnostmi a interakcí s β₁-adrenoceptory a intracelulárními signálními dráhami.

Některé BB mají další vazodilatační účinky buď prostřednictvím blokády α₁-adrenoceptorů (karvedilol, labetolol), nebo tvorby oxidu dusnatého prostřednictvím aktivace β₂-adrenoceptorů myokardu (nebivolol). Metaanalytické důkazy naznačovaly, že účinnost nebivololu a bisoprololu (vysoce selektivních k β₁-adrenoceptoru) byla u pacientů s HFrEF podobná.

Intenzivní léčba betablokátory a dalšími léky založená na důkazech

Vztah intenzity léčby a klinických výsledků u pacientů s HFrEF byl prospektivně studován ve studii STRONG-HF, ve které bylo 1 078 pacientů propuštěných z nemocnice po přijetí pro akutní HF randomizováno buď k titraci léčby k dosažení maximální tolerované dávky, nebo k obvyklé léčbě u praktického lékaře [21]. Devadesát dní po randomizaci dostávalo více pacientů ve skupinách s vysokou intenzitou léčby oproti obvyklé péči 100% doporučenou dávku BB (49 % vs. 4 %), blokátorů RAAS (55 % vs. 2 %) nebo MRA (85 % vs. 46 %). U pacientů s intenzivní léčbou došlo po 180 dnech k významnému snížení rizika primárního cílového parametru – mortality ze všech příčin nebo opětovného přijetí pro HF oproti obvyklé péči (upravený HR 0,66; 95% CI 0,50–0,86; p = 0,0021).

Pacienti s HFrEF v registrech BIOSTAT-CHF a ASIAN-HF, kteří měli optimální titraci kombinované terapie blokátorem RAAS a BB, dopadli lépe než ti bez optimální titrace. Vyšší dávka BB byla také spojena s lepším výsledkem ve srovnání se středními nebo nižšími dávkami u 5 242 pacientů s HFrEF zařazených do databáze MECKI (poměr šancí [OR] pro složený výsledek KV smrti, transplantace srdce nebo potřeby podpory levé komory). Studie založená na 36 168 pacientech s HF v databázi US Veterans Affairs zjistila, že vysoká vs. nízká dávka BB (metoprololu nebo karvedilolu) predikovala nižší úmrtnost nezávisle na dosažené srdeční frekvenci (ačkoli nižší srdeční frekvence byla také prediktivní). Údaje ze studie CIBIS II ukázaly, že snížené riziko úmrtí u bisoprololu u HF bylo také nezávislé na srdeční frekvenci před léčbou nebo po léčbě.

Přiměřená titrace dávek je důležitá, ale v praxi může být často přehlížena. Například většina (93 %) populace ve studii PARADIGM-HF (sakubitril/valsartan vs. enalapril u HFrEF) užívala BB jako základní terapii, ale více než polovina (53 %) brala méně než polovinu doporučené dávky. I ve výše uvedených studiích (COPERNICUS, MERIT-HF, CIBIS, CIBIS-ELD, registry CHEK-HF, ATA) nebylo u všech pacientů dosaženo doporučené cílové dávky BB.

Pokračování v léčbě BB významně ovlivňuje prognózu v případech, kdy je pacient léčený BB přijat k hospitalizaci pro epizodu akutně dekompenzovaného HF. Studie B-CONVINCED randomizovala pacienty přijaté pro akutní dekompenzaci HFrEF buď k pokračování, nebo k přerušení léčby BB. Pokračování léčby BB vs. jejich vysazení nezhoršilo dekompenzaci HF a bylo spojeno se zlepšením odhadovaného skóre dušnosti a celkové pohody a zvýšilo pravděpodobnost pokračování léčby BB po propuštění z hospitalizace.

Udržovací léčba BB po aortokoronárním bypassu také zlepšila dlouhodobé KV výsledky (dosažené především díky sníženému riziku IM) v celostátní observační studii ve Švédsku.

Závěry

Betablokáda v managementu HFrEF je podložena evidencí na základě výsledků série randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií, které prokázaly zlepšené přežití při léčbě betablokátory, stejně jako snížené riziko dalších důležitých klinických výsledků, např. hospitalizace pro srdeční selhání. Dostupné důkazy navíc ukazují, že BB snižují mortalitu při HF, jež se vyskytuje vedle běžných komorbidních stavů, jako je diabetes, CKD a CHOPN.

Je důležité mít na paměti, že BB by měly být používány spolu s novějšími technologiemi u HF, včetně inhibitorů ARNI a SGLT2.

Přesto jsou BB u lidí s HF často nedostatečně předpisovány nebo nejsou podávány v dostatečných dávkách. Zařazení BB do terapeutického režimu u pacienta s HF s adekvátní titrací na dávky používané v klinických studiích (nebo na maximálně tolerované dávky) je nezbytné pro zajištění optimálních klinických výsledků u nemocných s HFrEF.

Literatura

[1] de Oliveira MT Jr, Baptista R, Chavez-Leal SA, Bonatto MG. Heart failure management with β-blockers: can we do better? Curr Med Res Opin 2024;40(sup1):43–54.  https://doi.org/10.1080/03007995.2024.2318002.
[2] Jhund PS, Kondo T, Butt JH, et al. Dapagliflozin across the range of ejection fraction in patients with heart failure: a patient-level, pooled meta-analysis of DAPA-HF and DELIVER. Nat Med 2022;28:1956–1964. doi:10.1038/s41591-022-01971-4.
[3] Bristow MR. Beta-adrenergic receptor blockade in chronic heart failure. Circulation 2000;101:558–569. doi:10.1161/01.cir.101.5.558.
[4] Sevre K, Rist A, Wachtell K, et al. What is the current best drug treatment for hypertensive heart failure with preserved ejection fraction? Review of the totality of evidence. Am J Hypertens 2023;37:1–14. doi:10.1093/ajh/hpad073.
[5] Kjeldsen SE, von Lueder TG, Smiseth OA, et al. Medical therapies for heart failure with preserved ejection fraction. Hypertension 2020;75:23–32. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.14057.
[6] Packer M. Neurohormonal antagonists are preferred to an implantable cardioverter-defibrillator in preventing sudden death in heart failure. JACC Heart Fail 2019;7:902–906. doi:10.1016/j.jchf.2019.05.013.
[7] CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of beta-blockade in heart failure. The cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS). Circulation 1994;90:1765–1773.
[8] CIBIS Investigators. The cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999;353:9–13.
[9] Willenheimer R, van Veldhuisen D, Silke B, et al. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence: results of the randomized cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS) III. Circulation 2005;112:2426–2435. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.582320.
[10] Krum H, van Veldhuisen DJ, Funck-Brentano C, et al. Effect on mode of death of heart failure treatment started with bisoprolol followed by enalapril, compared to the opposite order: results of the randomized CIBIS III trial. Cardiovasc Ther 2011;29:89–98. doi:10.1111/j.1755-5922.2010.00185.x.
[11] Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. carvedilol heart failure study group. N Engl J Med 1996;334:1349–1355. doi:10.1056/NEJM199605233342101.
[12] Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1651–1658. doi:10.1056/NEJM200105313442201.
[13] Packer M, Fowler MB, Roecker EB, et al. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study. Circulation 2002;106:2194–2199. doi:10.1161/01.cir.0000035653.72855.bf.
[14] MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:2001–2007.
[15] Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26:215–225. doi:10.1093/eurheartj/ehi115.
[16] Cleland JGF, Bunting KV, Flather MD, et al. Beta-blockers for heart failure with reduced, mid-range, and preserved ejection fraction: an individual patient-level analysis of double-blind randomized trials. Eur Heart J 2018;39:26–35. doi:10.1093/eurheartj/ehx564.
[17] Nijst P, Martens P, Mullens W. Heart failure with myocardial recovery – the patient whose heart failure has improved: what next? Prog Cardiovasc Dis 2017;60:226–236. doi:10.1016/j.pcad.2017.05.009.
[18] Wu M, Ni D, Huang LL, et al. Association between the beta-blockers, calcium channel blockers, all-cause mortality and length of hospitalization in patients with heart failure with preserved ejection fraction: a meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Cardiol 2023;46:845–852. doi:10.1002/clc.24058.
[19] Lechat P, Hulot JS, Escolano S, et al. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II trial. Circulation 2001;103:1428–1433. doi:10.1161/01.cir.103.10.1428.
[20] Castagno D, Jhund PS, McMurray JJ, et al. Improved survival with bisoprolol in patients with heart failure and renal impairment: an analysis of the cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS-II) trial. Eur J Heart Fail 2010;12:607–616. doi:10.1093/eurjhf/hfq038.
[21] Mebazaa A, Davison B, Chioncel O, et al. Safety, tolerability and efficacy of up-titration of guideline-directed medical therapies for acute heart failure (STRONG-HF): a multinational, open-label, randomised, trial. Lancet 2022;400:1938–1952. doi:10.1016/S0140-6736(22)02076-1.