Má metformin vliv na kognitivní funkce?

Časopis Endocrine Reviews uveřejnil v dubnu 2024 zajímavou práci, která naznačuje, jak metformin ovlivňuje střevní dysbiózu, která může přispívat k riziku kognitivní poruchy a demence [1]. Podle autorů se zdá, že metformin má neuroprotektivní, protizánětlivé a antioxidační účinky, včetně prevence demence a neurodegenerativních onemocnění u lidí. Některé klinické studie také prokázaly souvislost mezi metforminem a zlepšením paměti a výkonných funkcí. Užívání metforminu mění bakteriální taxonomii a zvyšuje relativní početnost druhů, jako je Akkermansia muciniphila a Escherichia coli. Stejně tak se po metforminu mění bakteriální funkčnost, čímž se zvyšují koncentrace mastných kyselin s krátkým řetězcem a žlučových kyselin.

Ačkoli výzkum osy střevní mikroflóra-střevo-mozek-metformin uvádí zajímavé a konzistentní souvislosti v některých studiích, většina studií je čistě asociativních. 

Stručně

Pokles kognitivních funkcí a prevalence neurodegenerativních poruch patří mezi nejzávažnější ohrožení zdraví ve stáří. Prevalence demence dosáhla celosvětově 50 milionů lidí a stala se velkým problémem veřejného zdraví. Příčiny kognitivních poruch souvisejících s věkem jsou četné, složité a obtížně určitelné. Diabetes typu 2 (T2D) je však prokazatelně spojen se zvýšeným rizikem kognitivní poruchy a demence. Humánní studie ukázaly, že pacienti s T2D vykazují dysbiózu střevní mikroflóry, která může přispívat k rozvoji inzulinové rezistence a ke zvýšeným koncentracím lipopolysacharidů v plazmě. Léčba metforminem napodobuje některé důsledky kalorické restrikce a zvýšené fyzické aktivity v podobě zlepšení inzulinové senzitivity a úpravy koncentrace cholesterolu, a tak může mít také pozitivní dopad na stárnutí. Podle nedávných výzkumů by metformin mohl částečně obnovit střevní dysbiózu související s T2D. Stejně tak některé studie ukázaly, že metformin snižuje riziko demence a zlepšuje kognitivní schopnosti, i když ne všechny výsledky studií jsou konzistentní. Uvedený přehled se proto zaměřil na studie popisující účinky metforminu na střevní mikrobiom (konkrétně změny v taxonomii, funkci a cirkulující metabolomice), změny kognitivních funkcí a jejich možné obousměrné důsledky.

Metforminová kognice – střevní mikrobiota

Mírná kognitivní porucha se vyskytuje asi u 40 % populace ve věku ≥ 65 let a je spojena s nižší kvalitou života a zvýšeným výskytem přidružené patologie [2]. Prevalence demence dosáhla celosvětově 50 milionů lidí a stala se velkým problémem veřejného zdraví. Kolem roku 2050 se toto číslo zvýší trojnásobně. Riziko rozvoje kognitivní poruchy se však zvyšuje v přítomnosti metabolických onemocnění, jako je diabetes 2. typu (T2D) a hypercholesterolemie.

Osa mikrobiom-střevo-mozek je obousměrný komunikační systém. Komplexní systém zahrnuje střevní mikroflóru, střevní nervový systém, autonomní nervový systém, neuroendokrinní systém a centrální nervový systém. Tento vztah je facilitován vagem, oběhovým systémem a imunitním systémem [3]. Střevní mikroflóra může ovlivnit širokou škálu fyziologických procesů a byla identifikována jako důležitý faktor při modulaci mozkových funkcí a struktury. Například bakteriální druhy Bacteroidetes (Bacteroides fragilis CAG:558, Bacteroides caccae CAG:21) a Proteobacteria phyla (Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Salmonella enterica a Klebsiella aerogenes) byly negativně spojeny se skóre okamžité paměti [4]. Naopak druhy kmene Firmicutes (Clostridium sp. 27_14 nebo Clostridium sp. CAG:230) byly pozitivně asociovány s lepším skóre v testech měřících exekutivní funkce (pracovní paměť) a verbální a učební paměť [4]. Druhy patřící do kmene Bacteroidetes (Bacteroides plebeius, Bacteroides gallinarum, Bacteroides mediterraneensis) byly negativně spojeny s inhibiční kontrolou (výkonná funkce), zatímco pozitivní asociace s exekutivním výkonem byly nalezeny u Eubacterium sp. CAG:603 a Firmicutes bakterie CAG:238 [4]. Kromě toho se střevní mikrobiota podílí na vývoji a progresi různých psychiatrických a neurologických stavů, jako je deprese, autismus, mrtvice, Parkinsonova choroba a Alzheimerova choroba [5].

Biguanid metformin je široce používaným lékem k léčbě T2D, snižuje koncentraci glukózy potlačením jaterní glukoneogeneze. Jeho pleiotropní účinky jsou zprostředkovány působením na mitochondrie s následkem mírné a specifické inhibice komplexu dýchacího řetězce I. Inhibice tohoto komplexu vede ke snížení buněčných energetických zásob. Výsledný pokles buněčné energie aktivuje adenosinmonofosfátem aktivovanou proteinkinázu (AMPK). Po aktivaci AMPK se aktivují katabolické dráhy, které generují ATP, a deaktivují buněčné procesy, které ATP spotřebovávají. Přestože mitochondrie hrají důležitou roli v mechanismu účinku biguanidů, ne všechny jejich účinky jsou zprostředkovány touto organelou. Bylo navrženo, že metformin může také aktivovat AMPK prostřednictvím mechanismu zahrnujícího lysozomální protein (aktivátor mTOR 1) [6].

Avšak ne všechny terapeutické účinky metforminu jsou zprostředkovány AMPK. Metformin by mohl vést k inhibici (prostřednictvím AMP) fruktóza-1,6-bisfosfatázy, klíčového enzymu v glukoneogenezi. Léčba metforminem navíc zvyšuje koncentrace glukagon-like peptidu 1 (GLP-1), což se zdá být další cestou, kterou ovlivňuje homeostázu glukózy. GLP-1 je hormon syntetizovaný a vylučovaný mozkem a endokrinními L buňkami ve střevě v reakci na živiny a bakteriální faktory [7]. Léčba devíti vybranými bakteriálními kmeny (Streptococcus thermophilus, B. longum, B. breve, B. infantis, L. acidophilus, L. plantarum, L. paracasei, L. delbrueckii a L. brevis) u diabetických potkanů zvýšila plazmatické koncentrace GLP-1 [7]. Ačkoli jsou výsledky slibné, role GLP-1 není u lidí tak důkladně studována a charakterizována jako na zvířecích modelech.

Humánní studie ukázaly, že pacienti s T2D vykazují dysbiózu střevní mikrobioty [8]. Tato dysbióza může přispívat k rozvoji inzulinové rezistence a ke zvýšeným plazmatickým koncentracím lipopolysacharidů. Podle nedávných výzkumů může metformin u lidských pacientů částečně obnovit střevní dysbiózu související s T2D [9]. Léčba metforminem napodobuje některé výhody omezení kalorií a fyzické aktivity, jako je zvýšení inzulinové senzitivity a snížení koncentrace cholesterolu [10], a proto může mít také pozitivní dopad na stárnutí u lidí. Kromě toho některé studie ukázaly, že metformin snižuje riziko demence [11].

Autoři v následné metaanalýze přezkoumali studie související s metforminem a jeho vztahem ke střevnímu mikrobiomu a kognitivním schopnostem u lidí.

Vliv metforminu na kognici

T2D souvisí se zvýšeným rizikem kognitivní poruchy a demence. Ve skutečnosti je jak inzulinová rezistence, tak zvýšená koncentrace cirkulující glukózy spojena se špatnou pozorností a výkonnými funkcemi (rychlost zpracování, trvalá pozornost a pracovní paměť) a paměťovými procesy. Ačkoli mechanismy neuroprotektivních účinků metforminu nejsou plně objasněny, metformin primárně uplatňuje své účinky na energetickou homeostázu v neuronech cílením na AMPK. Ve studii zahrnující lidské nervové kmenové buňky (hNSC) bylo pozorováno, že buňky s amyloidem beta vykazovaly podstatné snížení buněčné životaschopnosti. Bylo zjištěno, že toto omezení životaschopnosti je spojeno se sníženou expresí AMPK, neuroprotektivních genů (Bcl-2 a CREB) a genů spojených s mitochondriemi (PGC1α, NRF-1 a Tfam), přičemž také vykazuje zvýšenou aktivaci kaspázy 3/9 a zvýšenou aktivitu cytosolového cytochromu c [12]. Léčba metforminem účinně eliminovala škodlivé účinky vyvolané amyloidem beta v hNSC prostřednictvím downregulace aktivit kaspázy 3/9 a cytosolického cytochromu c. Kromě toho byla léčba metforminem přínosem pro obnovu fragmentovaných mitochondrií v hNSC postižených amyloidem beta, což je přiblížilo normální morfologii [12].

Mnohé studie prokazují pozitivní efekt metforminu ve zvířecích modelech. Během posledního desetiletí vzrostl zájem o možný vliv metforminu na kognici u lidských subjektů. Bylo provedeno několik retrospektivních a prospektivních studií s cílem objasnit, zda má metformin pozitivní vliv na kognici (či nikoli), jak je shrnuto níže.

Pozitivní účinky metforminu na kognici

Léčba metforminem byla spojena s významně nižším rizikem demence ve čtyřech studiích, ve dvou studiích u neurodegenerativních onemocnění a se zlepšením tří kognitivních domén, paměti, sémantické paměti a exekutivních funkcí v šesti studiích většinou u subjektů s T2D. Z významných vybíráme.

• Jedna ze studií s nejvyšším počtem probandů hodnotila jedince ve věku 70–90 let v průběhu šesti let (n = 103 767) s T2D a léčených metforminem. Během této studie bylo hlášeno 91 případů demence, z nichž 73 bylo u jedinců bez T2D (8,2 % z této skupiny), 8 bylo T2D bez metforminu (14,5 % z této skupiny) a 4 byly T2D s metforminem (6 % z této skupiny). U T2D subjektů bez metforminu byla rychlost poklesu akcelerována specificky u výkonných funkcí (p = 0,006). U subjektů T2D s léčbou metforminem bylo tedy hlášeno 81% snížení rizika výskytu demence (poměr rizik [HR] 0,19, 95% interval pravděpodobnosti [CI] 0,04–0,85; p = 0,030) [13].
• Observační studie zahrnovala 559 106 amerických veteránů starších 60 let s diagnózou T2D. Incidence demence byla nižší ve skupině pacientů léčených metforminem (6,2 případu na 1 000 osoboroků) než ve skupinách léčených deriváty sulfonylurey a thiazolidindionem (13,4 případu na 1 000 osoboroků). Kombinovaná léčba metforminem a thiazolidindionem snížila riziko demence ze všech příčin. Po dvou letech léčby se kombinace metforminu a sulfonylurey stala ochranou proti všem příčinám demence (HR 0,91, 95% CI 0,88–0,95) [14].
• Podobně byla na Tchaj-wanu zkoumána kohorta (n = 147 729 subjektů) užívajících metformin a odpovídající kohorta subjektů, které metformin nikdy neužívaly. Tato studie s poměrně těžko reprodukovatelným designem informovala o nižším riziku demence u pacientů užívajících metformin.
• Do kohortové studie bylo zařazeno 17 200 subjektů starších 65 let ze Spojených států amerických (USA) s anamnézou T2D. Výzkum prokázal nižší riziko demence u pacientů < 75 let – uživatelů metforminu – než u uživatelů sulfonylurey (HR 0,67, 95% CI 0,61–0,73, p < 0,001). Stejný výsledek byl zaznamenán u pacientů užívajících metformin ≥ 75 let (HR 0,78, 95% CI 0,72–0,83, p < 0,001). Po adjustaci na zkreslující faktory zůstal metformin protektivní proti riziku demence, ale pouze u pacientů < 75 let (HR 0,89, 95% CI 0,79–0,99, p < 0,033) [15].
• Longitudinální kohortová studie zkoumala 6 046 pacientů z USA s T2D a odhalila, že užívání metforminu po dobu 2 až 4 let (HR 0,62, 95% CI 0,45–0,85) a více než 4 roky (HR 0,19, 95% CI 0,12–0,31) bylo spojeno s významným snížením výskytu neurodegenerativních onemocnění (demence, Parkinsonova nemoc, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba) [16].
• V jiné zprávě bylo hodnoceno 527 138 Evropanů středního věku (24 087 subjektů s Alzheimerovou chorobou, 47 793 subjektů s Alzheimerovou chorobou v zastoupení a 383 378 kontrolních subjektů). V nediabetické populaci bylo geneticky podmíněné užívání metforminu spojeno se 4% snížením rizika Alzheimerovy choroby (OR 0,96, 95% CI 0,95–0,98, p = 1,06 × 10⁻⁴) [17].
• Průzkum v Kanadě zahrnoval subjekty T2D (1 192 subjektů s normálními kognitivními schopnostmi, 671 subjektů s mírnou kognitivní poruchou a 807 subjektů s AD demencí). Léčba metforminem zlepšila okamžitou paměť (standardizované koeficienty (β) = 0,069, 95% CI 0,01–0,12, p = 0,0202) a pozdní paměť (β = 0,089, 95% CI 0,032–0,146, p = 0,0024) a exekutivní funkce v průběhu času [18].

Žádné účinky nebo negativní účinky metforminu na kognici

Existují dílčí studie a studie s malým počtem účastníků ze speciálních populací, které pozitivní efekt metforminu na kognitivní funkce nepotvrzují.

Studie provedená v USA s 2 280 účastníky, z nichž 776 bylo v rameni s intervencí metforminem, neuvedla žádné významné účinky metforminu na kognici. Jiná studie, která zahrnula 333 amerických žen, jež trpěly nadváhou nebo obezitou a přežily karcinom prsu, neprokázala účinek metforminu na kognici. Prospektivní studie u 508 pacientů s T2D nezaznamenala korelaci mezi metforminem a vyšším skóre v kognitivních testech během průměrné doby sledování 3,7 roku. Kromě toho byl metformin spojen se zvýšeným rizikem mírné kognitivní poruchy (poměr dílčího rizika 2,75; 95% CI 1,64–4,63, p < 0,001).

Další výzkum zahrnoval 732 účastníků z Jižní Koreje, z nichž 93 subjektů mělo T2D s 2,9 roku sledování. Tento výzkum ukázal, že metformin souvisel s rychlým poklesem skóre Mini-Mental State Examination (OR 4,47, 95% CI 1,24–16,05, p = 0,022) a skóre Verbal Immediate Recall (OR 7,37, 95% CI 1,19–45,03, p = 5).

Tyto smíšené účinky metforminu na kognici mohou být způsobeny rozdíly ve velikosti vzorku. Většina studií prokazujících pozitivní asociace mezi metforminem a kognicí má velký počet sledovaných, přičemž mnoho z nich zahrnuje 100 000 až 500 000 účastníků.

Studie, která uvádí souvislost mezi metforminem a rychlým mírným kognitivním zhoršením, měla pouze 200 účastníků léčených metforminem. Navíc jedinci léčení metforminem měli další přidružené komorbidity, jako je hypertenze, stav po iktu a po operaci bypassu koronární arterie. Tato onemocnění mají negativní dopad na kognitivní funkce a slouží jako významné rizikové faktory vzniku demence.

Nicméně bylo prokázáno, že léčba metforminem snižuje sérové ​​koncentrace vitaminu B₁₂. Deplece vitaminu B₁₂ by mohla zvýšit riziko kognitivní poruchy.

Obecně platí, že žádná ze studií zkoumajících vztah mezi kognicí a metforminem neuvažovala o rozdílných výsledcích u mužů a žen, a to navzdory známým rozdílům mezi pohlavími v neurobiologii a kognitivních funkcích. Jiné důležité faktory, jako je výživa, fyzická aktivita nebo epizody hypoglykemie, nebyly brány v úvahu a mohly by také vysvětlit nesrovnalosti mezi studiemi. Proto jsou zapotřebí další rozsáhlé longitudinální studie k objasnění potenciálních přínosů metforminu pro kognici u lidí.

Vliv metforminu na střevní mikrobiom v lidských studiích

Některé studie ukázaly, že primárním cílem účinku metforminu je střevo, nikoli játra. Na rozdíl od perorálního podání nevykazoval intravenózní metformin účinky na redukci koncentrace glukózy. Metformin dosahuje 30–300krát vyšších koncentrací v jejunální tkáni než v plazmě. Caenorhabditis elegans se účastní prospěšné interakce s E. coli, což je srovnatelný, ale mnohem jednodušší vztah než u rozsáhlého bakteriálního společenství. Metformin zpomaluje proces stárnutí u C. elegans pouze tehdy, jsou-li přítomny střevní bakterie [19]. Zdá se tedy, že účinky metforminu na fyziologii hostitele jsou pravděpodobně regulovány jeho interakcí s obsahem střeva, včetně střevní mikroflóry a příjmu potravy.

Změny vyvolané metforminem na úrovni bakteriální taxonomie

Kromě toho, že je metformin nejpoužívanějším perorálním hypoglykemickým přípravkem u T2D, má také potenciální terapeutické využití, například při intersticiálním onemocnění plic, kardiovaskulárním onemocnění (v prevenci hyperlipidemie) a stárnutí [20].

Bakteriální taxonomie, bakteriální funkce a metabolomika jsou ovlivněny metforminem. Nejkonzistentnějším zjištěním ve studiích souvisejících se změnami v bakteriálním složení byl zvýšený výskyt bakterií patřících do čeledi Enterobacteriaceae, konkrétně rodů Escherichia/Shigella, zejména druhů Escherichia coli [21].

Změny metagenomických funkcí a metabolomiky vyvolané metforminem

Během posledního desetiletí četné studie ukázaly, že účinky bakteriálního složení a jeho funkce se odrážejí v cirkulujícím metabolomu. Pokud jde o funkční analýzu, hlavní nálezy se týkají acetátu, lipopolysacharidů, syntézy peptidoglykanů, metabolismu glukózy a žlučových kyselin. Kromě toho se hlavní zjištění týkající se metabolomiky vztahují k různým změnám v koncentracích mastných kyselin s krátkým řetězcem, kyseliny hippurové a aminokyselin [21].

Poznatky týkající se mastných kyselin s krátkým řetězcem

Jednou z nejlépe charakterizovaných funkcí střevní mikroflóry je produkce mastných kyselin s krátkým řetězcem (short chain fatty acids, SCFA). SCFA inhibují neurozánět a regulují střevní nervový systém a podílejí se na funkci mozku, neuroplasticitě a chování. SCFA dále regulují syntézu neurotransmiterů a expresi receptorů, jako jsou receptory dopaminu a kyseliny y-aminomáselné. Proto by nerovnováha v produkci SCFA mohla hrát určující roli ve vývoji kognitivních poruch a neurodegenerativních onemocnění.

SCFA (acetát, propionát a butyrát) mají kromě zachování homeostázy střevního prostředí zásadní roli v řízení metabolismu a zásobování energií [3].

Rozbor souboru dat metagenomu u subjektů z Dánska, Švédska a Číny (199 subjektů s T2D, 31 subjektů s diabetem 1. typu a 554 subjektů bez diabetu) ukázal, že pacienti s T2D bez léčby metforminem vykazovali pokles v množství rodů obsahujících druhy produkující butyrát, jako jsou Roseburia a Subdoligranulum. Naproti tomu u subjektů léčených metforminem byl pozorován významný nárůst v rodu Subdoligranulum. Konečná analýza uvádí zvýšení produkce butyrátu a propionátu u pacientů léčených metforminem [21].

Zdá se tedy, že metformin má příznivé účinky na neurozánět a homeostázu glukózy buď přímým účinkem na produkci SCFA, nebo zvýšením střevní mikroflóry produkující SCFA. Přesný mechanismus, kterým metformin moduluje jak střevní mikroflóru, tak metabolickou homeostázu, však zůstává nejasný.

Funkce metforminu a mikrobioty související s metabolismem žlučových kyselin

Žlučové kyseliny hrají klíčovou roli v homeostáze glukózy, energie a lipidů. Modulační účinky žlučových kyselin na různé metabolické dráhy fungují primárně prostřednictvím vazby intracelulárních jaderných receptorů, včetně farnesoid X receptoru (FXR), který moduluje metabolismus žlučových kyselin v játrech a je zapojen do několika metabolických onemocnění.

Glykoursodeoxycholová kyselina (GUDCA) je žlučová kyselina získaná konjugací ursodeoxycholové kyseliny (sekundární žlučové kyseliny) a glycinu. GUDCA je spojována s neuroprotektivní funkcí díky svým antiapoptotickým, protizánětlivým a antioxidačním účinkům. Její role u metabolických poruch se začíná zkoumat, protože interakce GUDCA a střevního FXR by mohla snížit přírůstek tělesné hmotnosti a zlepšit glukózovou intoleranci i inzulinovou rezistenci [23]. Konkrétně léčba metforminem zvýšila koncentrace GUDCA ve střevě u 12 pacientů s T2D. Metformin tedy může inhibovat reabsorpci žlučových kyselin, což vede k delší době expozice střeva žlučovým kyselinám a ke zvýšení koncentrace žlučových kyselin ve stolici. Dlouhodobá expozice žlučovým kyselinám by mohla vést k vazbě žlučových kyselin na střevní FXR [23]. Výzkum dále naznačuje, že účinky metforminu na metabolismus glukózy by mohly být zprostředkovány drahou nezávislou na AMPK prostřednictvím střevního FXR, B. fragilis, GUDCA a žlučových kyselin [23].

Neurodegenerativní onemocnění a kognitivní poruchy představují terapeutickou a diagnostickou výzvu. Riziko rozvoje těchto patologií se zvyšuje, čím déle člověk žije s T2D, zvláště pokud nedochází k adekvátní metabolické kontrole [24].

Závěr

Metformin je dobře tolerovaný lék, který se k léčbě T2D používá od 50. let 20. století. Jeho pleiotropní účinky jsou zapříčiněny působením na mitochondrie. Přesný mechanismus účinku tohoto léku však zůstává nepochopen. Primárním orgánem působení metforminu je střevo a je zajímavé, že jeho schopnost zpomalit proces stárnutí u C. elegans závisí na přítomnosti střevní mikroflóry.

T2D souvisí se zhoršením paměti, exekutivních funkcí a zvýšeným rizikem demence. Metformin by mohl mít přínos pro kognitivní funkce několika způsoby: redukcí koncových produktů glykace, zánětu a prevencí rozvoje metabolického syndromu.

Výsledky studií o vlivu metforminu na kognitivní funkce nejsou zcela konzistentní, ale velké kohortové studie svědčí ve prospěch metforminu. Přesné mechanismy, které by mohly být základem neuroprotektivních účinků metforminu nebo jeho potenciálu zvýšit kognitivní výkon, však zůstávají neznámy.

Několik studií prokázalo, že metformin vyvolává změny ve složení taxonomie střevní mikroflóry, funkce a metabolomu. Zdá se, že metformin zásadně ovlivňuje složení střevní mikrobioty pacientů s T2D. Kromě toho má účinky na několik metabolických drah, koncentraci žlučových kyselin a SCFA. Paralelně s vlivem metforminu však existují další faktory, které ovlivňují střevní mikroflóru, jako jsou léky, pohlaví, strava, index tělesné hmotnosti (BMI) a komorbidity, což může vést ke zkreslení (confirmation bias).

Studium střevní mikrobioty pomocí metagenomiky je stále důležitější. Pro objasnění účinků metforminu na střevní mikroflóru je nezbytné porozumět funkční charakterizaci mikrobiální komunity (kmeny, druhy) a také odvodit její biologickou roli a metabolický fenotyp. Pokud je nám známo, žádné studie nezkoumaly přímo vzájemný vztah mezi metforminem, střevní mikroflórou a kognicí. Bude tedy zajímavé prozkoumat, zda by účinky metforminu na kognici mohly být zprostředkovány nebo regulovány střevní mikroflórou. Předložené výsledky o vlivu metforminu na kognitivní funkce jsou založeny na asociacích.

Důležité: Léčivý přípravek Glucophage XR je indikován k léčbě diabetu mellitu 2. typu u dospělých pacientů. 

Literatura

[1] Rosell-Díaz M, et al. Metformin, Cognitive Function, and Changes in the Gut Microbiome. Endocr Rev 2024;45:210–226. https://doi.org/10.1210/endrev/bnad029.
[2] Aigbogun MS, et al. Severity of memory impairment in the elderly: Association with health care resource use and functional limitations in the United States.
Alzheimers Dement (Amst) 2017;20:51–59. https://doi.org/10.1016/j.dadm.2017.04.001.
[3] Martínez-Leo EE, et al. Effect of ultra-processed diet on gut microbiota and thus its role in neurodegenerative diseases. Nutrition 2010;71:110609.
[4] Arnoriaga-Rodríguez M, et al. Obesity Impairs Short-Term and Working Memory through Gut Microbial Metabolism of Aromatic Amino Acids. Cell Metabolism 2020;32:548–560.e7.
[5] Gareau MG, et al. Gut Microbiome and Behavior. Int Rev Neurobiol 2016:131:227–246.
[6] Foretz M, et al. Metformin: From Mechanisms of Action to Therapies. Cell Metabolism 2014;20:953–966.
[7] Bonfili L, et al. Microbiota modulation counteracts Alzheimer’s disease progression influencing neuronal proteolysis and gut hormones plasma levels. Sci Rep 2017;7:2426. https://doi.org/10.1038/s41598-017-02587-2.
[8] Ahmad A, et al. Analysis of gut microbiota of obese individuals with type 2 diabetes and healthy individuals. PLoS ONE 2019;14:e0226372. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0226372
[9] Wu H, et al. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug. Nat Med 2017;23:850–858. https://doi.org/10.1038/nm.4345
[10] Solymar M, et al. Metformin induces significant reduction of body weight, total cholesterol and LDL levels in the elderly – A meta-analysis. PLoS ONE 2018;13:e0207947. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0207947.
[11] Chin-Hsiao T. Metformin and the Risk of Dementia in Type 2 Diabetes Patients. Aging Dis 2019;10:37–48 https://doi.org/10.14336/AD.2017.1202.
[12] Ming-Chang C, et al. Metformin activation of AMPK-dependent pathways is neuroprotective in human neural stem cells against Amyloid-beta-induced mitochondrial dysfunction. Experimental Cell Research 2016;347:322–331. https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2016.08.013.
[13] Samaras K, et al. Metformin Use Is Associated With Slowed Cognitive Decline and Reduced Incident Dementia in Older Adults With Type 2 Diabetes: The Sydney Memory and Ageing Study. Diabetes Care 2020;43:2691–2701. https://doi.org/10.2337/dc20-0892
[14] Tang X, et al. Use of oral diabetes medications and the risk of incident dementia in US veterans aged ≥60 years with type 2 diabetes: BMJ Open Diabetes Res Care 2022;10:e002894.
[15] Orkaby AR, et al. Metformin vs sulfonylurea use and risk of dementia in US veterans aged ≥65 years with diabetes. Neurology 2017;89:1877–1885.
[16] Shi Q, et al. Effect of metformin on neurodegenerative disease among elderly adult US veterans with type 2 diabetes mellitus. BMJ Open 2019;9:e024954. doi: 10.1136/bmjopen-2018-024954
[17] 45 Zheng J, et al. Evaluating the efficacy and mechanism of metformin targets on reducing Alzheimer’s disease risk in the general population: a Mendelian randomisation study. Diabetologia 2022;65:1664–1675. https://doi.org/10.1007/s00125-022-05743-0
[18] Wu CY, et al. Relationships between memory decline and the use of metformin or DPP4 inhibitors in people with type 2 diabetes with normal cognition or Alzheimer's disease, and the role APOE carrier status. Alzheimers Dement 2020;16:1663–1673.
[19] Pryor R, et al. Repurposing metformin: an old drug with new tricks in its binding pockets. Biochem J 2015;471:307–322. doi: https://doi.org/10.1042/BJ20150497
[20] Barzilai N, et al. Metformin as a Tool to Target Aging. Cell Metabolism 2016;23:1060–1065.
[21] Forslund K, et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature 2015;528:262–266. https://doi.org/10.1038/nature15766.
[22] Huang K, et al. Glycoursodeoxycholic Acid Ameliorates Atherosclerosis and Alters Gut Microbiota in Apolipoprotein E-Deficient Mice. J Am Heart As 2021;10:7. https://doi.org/10.1161/JAHA.120.019820
[23] Napolitano A, et al. Novel Gut-Based Pharmacology of Metformin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. PlosOne July 2, 2014. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0100778.
[24] Simó R, et al. Cognitive impairment and dementia: a new emerging complication of type 2 diabetes – The diabetologist’s perspective. Acta Diabetol 2017;54:417–424. https://doi.org/10.1007/s00592-017-0970-5.