Zvítězil nad Hodgkinovým lymfomem

Profesor Volker Diehl je mimořádnou osobností světové medicíny a předním světovým onkologem, jehož lékařská a vědecká dráha začala již v 60. letech 20. století. U příležitosti udělení titulu dr. h. c. Karlovy univerzity, který 19. října převzal z rukou rektora UK prof. MUDr. Tomáše Zimy, DrSc., vystoupil prof. Dr. med. Volker Diehl s přednáškou „Hodgkin Lymphoma: a never ending exciting story of translational medicine“ na 3. LF UK. Jak v jejím úvodu připomněl prof. MUDr. Tomáš Kozák, Ph.D., právě díky profesoru Diehlovi je dnes Hodgkinův lymfom léčitelný a většinou i vyléčitelný.

Narodil se před 78 lety v Berlíně, studoval na lékařských fakultách v Merburgu, Freiburgu a Vídni a poté působil jako lékař v Berlíně, Filadelfii, Nairobi, Stockholmu či Hannoveru. V letech 1983–2003 stál v čele Interní kliniky LF Univerzity v Kolíně nad Rýnem, kde dosud působí jako emeritní přednosta. Je zakladatelem a předsedou Německé skupiny pro Hodgkinův lymfom (HL), v roce 2003 se stal zakládajícím ředitelem Národního ústavu pro nádorové choroby v Heidelbergu. Mezi prvními prokázal vztah mezi EB virem a infekční mononukleózou, stejně jako jeho vztah s dalšími chorobami včetně maligních lymfoproliferací.

Od poloviny 90. let spolupracuje s Univerzitou Karlovou, zejména s její 3. LF v oblasti diagnostiky a léčby Hodgkinova lymfomu. Jako zakladatel evropské školy moderní léčby této choroby (režim BEACOPP – bleomycin, etoposid, adriamycin, cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, prednison) významně přispěl ke změně způsobu a diagnostiky léčby HL. V 80. a 90. letech zavedl do léčby intenzivní typ kombinované chemoterapie, omezil indikaci radioterapie a zaměřil se na individuální terapii šitou na míru pacienta. Obrovský posun přinesl jeho koncept tzv. Kairos efektu, který je založen na podání nejintenzivnější části cyklické léčby na jejím počátku, díky čemuž se výrazně zvýšilo procento vyléčených. V současné době se do léčby Hodgkinova lymfomu zapojuje protilátka proti antigenu CD30, který je na hlavních buňkách tumoru (buňky Reedové‑Sternberga), s navázanou toxickou látkou (koncept tzv. magic bullet). V klinických studiích se již pracuje i s novými protilátkami anti‑PD‑1, jejichž plné využití hematoonkologii teprve čeká.

„Udělení titulu beru jako obrovskou čest. Být vyznamenaný reprezentanty jedné z nejstarších univerzit v Evropě pro mne jako pro emeritního profesora Univerzity v Kolíně nad Rýnem, která byla založena jen čtyřicet let po Univerzitě Karlově, znamená velmi mnoho. Je mi ctí tvořit most mezi těmito dvěma renomovanými univerzitami. Mimo to je to znamení nám, lékařům, že je‑li společná vůle, můžeme i přes národnostní, kulturní a politické rozdíly dosáhnout mnohého,“ řekl ke svému ocenění prof. Diehl, který nám před svojí přednáškou a den před udělením čestného doktorátu poskytl rozhovor.

• Jste zakladatelem evropské školy moderní léčby Hodgkinova lymfomu. Jak se v posledních letech změnila diagnostika a léčba tohoto onemocnění? Co říkáte, když před vámi sedí pacient s nově stanovenou diagnózou tohoto onemocnění nyní, a jak se to liší od toho, co jste říkal, když jste začínal?

Když jsem se v šedesátých letech začal setkávat s Hodgkinovou chorobou (tehdy jsme tak toto onemocnění nazývali, dnes je po objevu B-lymfocytů nazýváme Hodgkinovým lymfomem), nevěděli jsme, zda jde o infekci, zánět či opravdový nádor. V té době následkem této nemoci osmdesát procent pacientů umíralo do pěti let. Tehdy jsem při léčbě vesměs mladých lidí v průměru okolo 25 let byl ve velmi těžké situaci. Nebylo vůbec snadné jim říci, že je neumíme vyléčit. Mohl jsem jim nabídnout jen radioterapii a něco málo chemoterapie. Ale i ta byla v té době na počátcích vývoje, měli jsme jen dva tři léky. Takže jsme pacientům říkali, že mají závažnou nemoc, jako je například tuberkulóza nebo nádorové onemocnění, ale o níž zatím opravdu nevíme, co ji způsobuje. Oproti tomu dnes můžeme našim pacientům říci, že ze všech nejhorších onemocnění mají to nejlepší, z 90 procent je můžeme vyléčit. V prvním a druhém stadiu nemoci je přežití ještě vyšší, a to s velmi malou dávkou chemoterapie a minimální nebo žádnou radioterapií. Dokonce i v pokročilých stadiích, kdy je tumor rozšířen v celém těle, máme díky léčbě BEACOPP více než 90procentní přežití nad pět let a 85–90procentní naději na úplné vyléčení.

Takže v tom, co říkám svým pacientům, je zásadní rozdíl. Navíc je třeba si uvědomit, že jde vesměs o mladé lidi, kteří mají celý život před sebou a dosud nikdy nebyli vystaveni žádnému vážnějšímu onemocnění. Je to pro ně katastrofa, poprvé se cítí opravdu nemocní a musejí projít procesem stanovení diagnózy a chemoterapie, kdy zjišťují, jak vážné to s nimi je. Ale když jim jako lékař řeknete, že mohou být vyléčeni a mají před sebou budoucnost, je to skvělé.

• Jste prvním, komu se podařilo vytvořit linii buněk Reedové‑Sterberga (RS) , což bylo klíčové pro další výzkum patofyziologie Hodgkinova lymfomu. Sám jste řekl, že toto úsilí selhalo 427krát. Proč jste to nevzdal?

Protože jsem Němec a jsem tvrdohlavý. Jsem sportovec a svým americkým přátelům vždy říkám, že jen Japonec nebo Němec může něco takového dokázat. Když jsem začal v roce 1968 zkoumat buňky, trvalo mi deset let, než jsem našel tu, kterou jsem hledal. Prozkoumal jsem a vyhodil do koše 427 kultur, protože jsem věděl, že nejde o Hodgkinovy buňky. Až 428. pokus byl úspěšný.

A proč jsem to nevzdal? Když jsem viděl svoji první pacientku ve Stockholmu, krásnou, mladou dvacetiletou dívku, a věděl jsem, že do roka, maximálně do dvou let zemře, věděl jsem, že je třeba něco dělat. A když jsem se podíval do mikroskopu a viděl ony velké hrůzně vypadající buňky Reedové‑Sterberga, se dvěma nebo třemi jádry, začal jsem je nenávidět. Byly obklopeny lymfocyty a já jsem se ptal, jak je možné, že tahle stupidní buňka není zahubena svým okolím. Když jsem ale RS buňku, která tak zákeřně zabíjí, vyjmul, začala během dvaceti minut umírat. Ukázalo se, že vyjmeme‑li je z jejich prostředí, jde o buňky mimořádně křehké. Ale žijí‑li obklopeny dalšími buňkami, právě ty je udržují při životě, živí je, a to i když jsou mezi nimi toxické, smrtící buňky. Hodgkinovy buňky jsou tak chytré a sofistikované, že si právě ty smrtící „drží dál od těla“. A já jsem se rozhodl zjistit, co je za tím vším. Když jsme měli první linii Hodgkinových buněk, mohli jsme provádět další studie a zjistit, proč se normální buňka změní v maligní, zkoumat její patofyziologii a přijít na to, proč Hodgkinova buňka přežívá, jaký je její mechanismus receptorů, a nakonec jsme zjistili, že jde o zmutované B-lymfocyty, které jsou chráněny svým okolím.

• Mění se v posledních letech nějak výskyt jednotlivých typů či počet nemocných?

Ne. Výskyt tohoto onemocnění je stejný jako před lety, jde o dva případy na sto tisíc obyvatel ročně. Jde o méně časté onemocnění, v Německu postihne ročně okolo dvou tisíc, u vás v ČR asi dvě stě lidí. Není to tedy něco tak rozšířeného jako například karcinom prsu, kterým ročně onemocní 75 žen ze sta tisíc. Ale i když jde o vzácnou chorobu, je to takový druh, na němž se lze mnohé naučit nejen o nádorech samotných, ale hlavně o tom, jak proti nim bojovat.

• Jak jste řekl, nemocní s Hodgkinovým lymfomem bývají převážně mladí lidé. Prevence pozdních následků onkologické léčby je tedy u tohoto onemocnění ještě důležitější než jinde. Jak se v poslední době vyvíjí přístup k tomuto problému?

Za svůj život jsem léčil okolo 20 000 mladých pacientů s HL. Téměř všichni s tímto lymfomem v Německu totiž byli zařazeni do našich studií, ročně k nám přicházelo okolo 1 500 nových nemocných. I když na začátku to bylo jen pět pacientů ročně, později lékaři zjistili, že dokážeme dělat věci, které jich vyléčí mnohem víc. Ale také jsme dělali chyby. Aplikovali jsme příliš mnoho radioterapie a dávali jsme nadmíru chemoterapie. Negativní efekt byl například u mladých žen takový, že po radioterapii v místech prsu a podpaží měly devadesátkrát vyšší riziko, že onemocnějí karcinomem prsu – a mnoho jich také o deset, patnáct let později onemocnělo.

Oproti tomu se nyní snažíme snížit chemoterapii a zejména radioterapii na minimum, což pozdní následky léčby minimalizuje. Pacienti s HL mají ve svých genech nastaveno, že pravděpodobně onemocní sekundárním i terciárním karcinomem, a proto musíme být velmi opatrní i s chemoterapií, což dnes znamená vynechat všechny léky, které mohou zapříčinit leukémii nebo jiné tumory. Významným krokem pro snížení radioterapie bylo zavedení PET (pozitronové emisní tomografie), umožňující minimální radiaci přímo do tumoru. Zatímco před lety jsme v pokročilých stadiích nemoci používali 70 procent radiace, dnes jsme to snížili na méně než deset procent. To znamená, že riziko leukémie a sekundárních tumorů, jako jsou karcinom prsu, plic či kolorektální karcinom, se během let zásadně snížilo.

• Hraje věk pacientů zásadní rozdíl v přístupu?

Samozřejmě. Co se týče pozdních účinků léčby HL, je zde zásadní problém. Protože jde o mladé lidi, většina z nich plánuje založit rodinu a mít děti. K prvním otázkám mladých žen tedy patří, zda budou moci mít děti. Díky pokrokům v léčbě je již i v Česku řada pacientek, které i po velmi těžké chemoterapii děti mají. V průběhu chemoterapie dnes totiž dokážeme ochránit vaječníky tak, aby po léčbě byly i nadále plně funkční. V případě mladých mužů před léčbou odebíráme a mrazíme sperma, takže máme kolem 10 000 odebraných vzorků. Zvláštní je, že pouze necelých pět procent mužů si pro své sperma později přijde. Nevíme proč. Jedna z možností je, že jsou i po prodělané léčbě plodní, nebo stále čekají na tu pravou partnerku, s níž založí rodinu. Takže zatímco ženy se vždy hned prvotně zajímají, zda budou moci mít později dítě, muži jsou jiní. Orientují se na to, že nechtějí relaps onemocnění, nechtějí mít sekundární tumor, zkrátka nechtějí už nikdy vidět doktora. Chtějí být zdraví a v tu dobu je jim jedno, zda někdy budou, či nebudou mít děti.

• Díky metodám, které jste prosadil v léčbě HL, je dnes možno vyléčit až 90 procent nemocných. Jakým směrem se výzkum a léčba vyvíjí a s jakým očekáváním sledujete data o účinnosti imunoterapie u Hodgkinova lymfomu, respektive protilátek proti PD‑1?

Je podle vás reálné očekávat podobný pokrok, k jakému došlo u této choroby, i u některého dalšího lymfoproliferativního onemocnění? PET nám velice pomohla individualizovat terapii, takže nemusíme používat tolik radioterapie jako v minulosti. Díky této metodě jsme mohli minimalizovat radiaci a zaměřit se jen na konkrétní místo. Důležitý je i molekulární marker, který nám může pomoci předpovědět výsledek léčby konkrétního pacienta. Sledujeme, zda a jak konkrétní pacient reaguje na naši léčbu a nakolik je pravděpodobné, že u něho dojde k relapsu nebo progresi onemocnění. A doufáme, že v budoucnosti to vše budeme moci s pomocí molekulárních markerů s jistotou říci.

Před třiceti lety jsme spolu s přítelem patologem Heraldem Steinem u RS buněk objevili antigen CD30, který sice není typický, ale je spojený s téměř sto procenty RS buněk. Po dobu třiceti let jsme měli protilátku proti Hodgkinovu lymfomu. Když jsem tehdy navštívil farmaceutickou firmu, zeptali se mě, co tato protilátka umí, zda dokáže zahubit buňku? A já musel říci, že ne. Až o třicet let později na to přišel jeden velmi chytrý chemik v Seattlu. Vzal tuto protilátku a vložil do ní „bombu“ v podobě cytostatika cíleně usmrcujícího ostatní nádorové buňky. A tak jsme získali brentuximab. Jde o velice účinnou látku, která pronikne dovnitř RS buněk a smrtonosnou buňku zničí, aniž by poškodila její okolí. Naše nejnovější studie díky těmto objevům pracují již jen s jedním až dvěma cykly chemoterapie, žádnou radioterapií a právě s protilátkami. S tím pravděpodobně budeme schopni vyléčit většinu pacientů s HL. Bohužel tyto látky jsou zatím velice drahé, v ČR je brentuximab dostupný pro relapsy. Další protilátky jsou v různých fázích vývoje a časem by mohly být také dostupné, ověří‑li se jejich účinek. Právě zde totiž leží budoucnost léčby mnoha nádorových onemocnění, kam patří například i melanom, jeden z nejhorších tumorů, na který se ještě nedávno umíralo i do šesti měsíců. Jedna z nových protilátek rozpozná i buňky melanomu, takže nyní mohou pacientovy T-lymfocyty nádor zahubit, čímž lze i u tohoto onemocnění dosáhnout 50–60procentního přežití.

• Co by o tomto onemocnění měl podle vás vědět každý praktický lékař? Podle čeho by se měl v záplavě pacientů, které léčí, orientovat?

Jde o nemoc, která postihuje především mladé lidi, jen velice zřídka se setkáme s pacienty staršími 60 let. Celých 90 procent nemocných je v rozmezí od 15 do 35 let. Do ordinace je z osmdesáti procent přivádějí zvětšené lymfatické uzliny, velmi často jde o tvrdou bulku na levé straně krku, která není infekční, takže nebolí ani není zarudlá. Typickým příznakem je nadměrná únava, nesoustředěnost, nadměrné noční pocení, kdy se nemocný i čtyřikrát za noc musí převléci. Někoho nadměrně svědí kůže, jiní neplánovaně ubývají na váze, často i víc než deset procent váhy během půl roku. Charakteristická je horečka, která se objeví na zhruba pět dní, zmizí a zase se vrátí. Právě to by pro lékaře mělo být jedním z důležitých ukazatelů.

• K vašim vědeckým úspěchům patří i objasnění vztahu viru EB a infekční mononukleózy.

Virus Epsteina‑Barrové je velmi agresivní virus, který má ve svých buňkách 96 procent z nás. Ale jen 15 procent lidí onemocní infekční mononukleózou, kterou nazýváme nemocí z líbání, protože virus je přenášen ústy a intenzivním líbáním. EBV byl nalezen v mnoha nádorech, například v případě Burkittova lymfomu, častého hlavně u afrických dětí, ale i u karcinomů zažívacího ústrojí, nosohltanu, občas i prsu. Dokonce i Crohnova nemoc je spojována s EBV, i když to zatím není prokázáno. A také dnes již víme, že tento virus je jednou z příčin Hodgkinova lymfomu, ale jen 50 procent nemocných má EB genom v nádorových buňkách HL. Dalších 50 procent nemocných jej sice má v těle, ale v jejich nádorových buňkách ho nenajdete. Proto se domníváme, že u těchto lidí bude příčinou nemoci jiný virus. Některé objevy ukazují, že jde o virus, který pochází z našich domestikovaných krav – z jejich mléka a červeného masa. Myslíme si, že tento virus může být příčinou řady nemocí.

• V Praze nejste poprvé, zejména se 3. LF UK v Praze spolupracujete již od 90. let – co se podle vás v české onkologii od té doby změnilo?

V roce 1995 za mnou přišla česká lékařka Jana Marková, zda je možné, aby s námi spolu s kolegy z 3. LF UK spolupracovali. Byla velmi tvrdohlavá a neodbytná. Tenkrát jsem neměl čas, tak mě pozvala do Prahy. Postupně se stala jedním z našich členů ve výzkumu Hodgkinova lymfomu. Tehdy jsme přibrali celou skupinu pacientů z Prahy a později z Brna a začlenili je do naší studie, celkem šlo o více než 560 nemocných. Čeští lékaři tedy postupovali při léčbě stejně jako my v Německu. Měli stejné informace, začali vynechávat radioterapii, podávali nové léky. V osmdesátých a začátkem devadesátých let bylo možno jak v ČR, tak u nás vyléčit jen kolem 40 procent pacientů, nyní je to v obou zemích přes 90 procent. Všichni lékaři používají nejnovější diagnostické metody a léky. Nyní mladí lékaři přicházejí na naše kliniky a učí se, jak pracovat na studiích, jak psát protokoly a dělat výstupy, a vidí přínos spolupráce a vědecké klinické práce. Právě díky spolupráci, studiím a zejména vzájemné komunikaci se významně posunula i dnešní patologie a nukleární medicína. Díky výměně informací, zkušeností a poznatků, které jsou na vynikající úrovni, můžeme dosahovat jak v Německu, tak v Česku výborných výsledků. Při této práci musí jít v první řadě o dobro, zdraví a budoucnost našich pacientů, proto je třeba při sdílení poznatků a nápadů zapomenout na případnou pýchu či nechuť komunikovat a spolupracovat s ostatními odborníky. Ani lékař se nikdy nesmí stydět a bát zeptat se.

Zdroj: MT