Zkrácení cesty od studií k praxi zlepší onkologickou péči o pacienty
Jedním z cílů letošního již 14. pražského mezioborového onkologického kolokvia PragueONCO, které se za hojné účasti konalo ve dnech 25.–27. 1. 2023, bylo mimo jiné nalézt a zdokonalit způsoby, jak dostat nejnovější vědecké výsledky klinických výzkumů do každodenní praxe. Toto tradiční setkání, které je věnováno celé multidisciplinární problematice solidních nádorů, potvrdilo rychlý rozvoj onkologické péče jak světové, tak české, která patří k celosvětové špičce.
Podle dat Národního onkologického registru byl v incidenci nově diagnostikovaných zhoubných novotvarů (ZN) v ČR v letech 2016–2020 nejčastější nemelanomový kožní ZN, následovaný nádorem prostaty, prsu, tlustého střeva a konečníku a nádorem průdušek a plic. Nejčastější příčinou úmrtí na novotvary byl karcinom plic, tlustého střeva a konečníku, ZN slinivky, u žen ZN prsu a u mužů ZN prostaty. Právě tyto nádory se podílely na 50 procentech úmrtí na ZN (bez nemelanomových nádorů). Data sledující vývoj pětiletého relativního přežití sice ukazují pomalé zlepšování léčebných výsledků, nicméně nejhůře jsme na tom stále u nádorů jater, pankreatu, průdušek a jícnu. Naopak nejlepších výsledků je dosahováno u ZN štítné žlázy, prostaty a prsu.
Jak zkrátit cestu výsledků klinických výzkumů do praxe?
Důležitou prioritou pro zlepšení našich znalostí o biologii nádorových buněk je lépe pochopit, jak se mění jejich stav, zejména v reakci na onemocnění nebo zvolenou terapii. Nejde jen o samotnou nádorovou buňku a změny její genetické výbavy, ale také o mikroprostředí, které ji determinuje, stejně jako prostorové uspořádání a vztahy buněk v nádoru i vztahy nádorových buněk k buňkám hostitelského orgánu. Očekává se, že příští roky přinesou detailnější pochopení komunikačních sítí mezi všemi různými typy buněk v nádorových ekosystémech, což by mohlo mít dalekosáhlé dopady na autoimunitní onemocnění, chronická zánětlivá onemocnění a na to, jak jednotlivci reagují na různé typy léčby.
Cestu od základního i klinického výzkumu do klinické praxe ve prospěch pacientů je ale potřeba urychlit. Podle prezidenta kolokvia PragueONCO prof. MUDr. Luboše Petruželky, CSc., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN a ÚVN v Praze je to možné zejména díky používání precizní a personalizované onkologie, která se stala trendem onkologie 21. století. Tento postup v onkologii používaný již řadu let je nutný zejména kvůli molekulární heterogenitě nádorového onemocnění a heterogenitě hostitelů nemoci. „Nový rozměr onkologické péče vedoucí k urychlení zavádění nových poznatků do klinické praxe se bez precizní a personalizované onkologie neobejde. Cesta ke zlepšení výsledků onkologické léčby leží v precizní genomické onkologii, kdy léčba vychází z genomického/molekulárního profilu konkrétního nádoru, v kontinuální inovaci diagnostického a léčebného armamentária a zodpovědném sběru dat,“ uvedl prof. Petruželka.
Precizní onkologií označujeme individualizaci léčby pro každého nemocného a pro každý nádor na základě molekulární charakteristiky nádorové choroby a genové výbavy každého pacienta. Prioritou precizní imunoterapie je ještě přesněji určit, který z pacientů splňujících podmínky pro indikaci imunoterapie bude opravdu z této léčby profitovat. Strategie by měla spočívat v posunu imunoterapie do časnějších linií léčby, neo-/adjuvanci, zvýšení specificity s poklesem toxicity, lepším pochopení, co zvyšuje imunogenicictu nádoru, a také v decentralizaci klinických studií s cílem zvýšit počet zařazených pacientů. Vědecký výzkum se intenzivně zabývá také odhalováním časných biomarkerů ZN, jejichž informace by mohla vést k časné eradikaci nádoru, nebo dokonce jeho prevenci.
Personalizovaná onkologie znamená léčbu přizpůsobenou charakteristice nemocného vycházející z filosofie jedinečnosti každého pacienta. Je cestou, jak nalézt správné nemocné s nejlepší odpovědí na léčbu a minimalizovat nežádoucí účinky terapie. Rozhodně se tedy již nejedná o stejnou léčbu pro všechny. Cílem personalizovaného přístupu je identifikovat vybrané skupiny nemocných, u kterých bude zvolená léčba přínosem, a eliminovat ty, kteří terapii nepotřebují nebo by jim žádný přínos nepřinesla.
Pochopení toho, co přivádí benigní buňky do procesu kancerogeneze, je důležitou podmínkou možné prevence. V rámci Human Tumor Atlas Network bylo odhaleno mnoho specifických genů a jejich skupin pro různé typy ZN, což umožní vyvinout časový a prostorový atlas buněčných a molekulárních změn spojených s přechodem nezhoubné léze do stadia invazivního maligního nádoru. Připravovaný atlas bude doplněn o biomarkery, jež mohou pomoci předpovědět, které prekancerózy se postupně změní v maligní nádory, a umožní také identifikaci cílů pro léky zastavující tuto progresi.
Zatímco tekuté biopsie, které mohou částečně nahradit přímé vyšetření nádorové tkáně, byly hitem posledního desetiletí, nyní se začínají objevovat další neinvazivní testy s potenciálem významného dopadu na včasnou detekci maligních nádorů, jako jsou močové markery malignit urogenitálního traktu, markery ze stolice u kolorektálního karcinomu a výtěr z nosu k posouzení rizika karcinomu plic. Tyto neinvazivní testy lze integrovat s výsledky zobrazovacích metod, aby bylo možné co nejlépe posoudit riziko pacienta a zasáhnout včas. „Vědecké objevy, kterých se dočkáme v příštích pěti letech, postupně od základů přestavějí i klinickou onkologii,“ předpovídá prof. Petruželka, podle něhož již u nás došlo k ukončení terapeutické stagnace. To potvrzuje i mezinárodní srovnání mortality (období 2002 a 2020), podle něhož došlo v ČR k významnému zlepšení, z druhého nejhoršího místa v Evropě na místo 22., což je právě výsledkem zlepšené personalizované léčby.
Nicméně podle prof. Petruželky je v současnosti stále nedostatečně využíván například tzv. molekulární mikroskop, tedy komprehenzivní molekulární vyšetření zahrnující sekvenování nové generace, prostor je pro vyšší míru používání transkriptomiky, analýzy proteinů a dalších omických metod. Budoucnost pak leží v unikátní léčbě pro každé nádorové onemocnění u každého nemocného.
„Ukazuje se, že klíčem k precizní léčbě je precizně vybraný pacient, což je určitým zpomalením aplikace nových léčebných modalit, ale snažíme se na tom pracovat… Je nutné urgentně optimalizovat genomické testování s tím, že v současnosti je plátci péče hrazeno sekvenování nové generace u základních typů solidních nádorů (např. karcinom plic, tlustého střeva a konečníku, prsu). Základní možnost využití tedy je, jen je potřeba využít výsledky testování a co nejvíce je přiblížit ke klinické praxi. Dobrou zprávou je dramatický pokles ceny genomických vyšetření. Blízká budoucnost možná přinese molekulární vyšetření pro všechny nádory,“ věří prof. Petruželka.
Jak vysvětlil, v budoucnosti dojde ke změně vnímání nádorové nemoci, kde bude převládat molekulární pohled. Zatímco v pregenomické éře jsou nádorová onemocnění klasifikována na základě primární lokalizace nádoru a histologie a dříve byly stejné nádory (dle mikroskopického nálezu) léčeny stejně, v budoucnosti bude léčba spočívat v tom, že pacienti, kteří mají stejné genetické změny nebo změny na úrovni genomu, dostanou léky cílené na danou změnu nezávisle na typu nádoru. Tento přístup zrychlí možnost aplikace nových poznatků. Léčba časných stadií nádorů samozřejmě závisí na jejich primární lokalizaci, ale o metastatických stadiích už to přestává platit.
„Personalizovaná medicína umožňuje lepší, účinnější péči, časné odhalení rezistence, méně komplikací, lepší kvalitu života a úplné vyléčení časných stadií. Tato medicína je spojena s nižšími náklady, menším počtem hospitalizací, menším množstvím komplikací a metastatické onemocnění lze považovat za onemocnění chronické,“ zdůraznil prof. Petruželka.
Kam kráčí česká onkologie v roce 2023?
Česká onkologie patří podle předsedkyně České onkologické společnosti ČLS JEP doc. MUDr. Jany Prausové, Ph.D., z Onkologické kliniky 2. LF UK a FN Motol mezi velmi vyspělé světové onkologie a v některých ohledech je i předčí. Šperkem české onkologie je její organizace, přesto je zde stále řada bariér, zejména byrokratických, které je potřeba odstranit. „Víme, že je nezbytná centralizace vysoce specializované péče a výzkumu, což nelze provádět úplně všude. Péči je potřeba koncentrovat na pracoviště s dostatečnou personální kapacitou a přístrojovým vybavením. Proto nikdo nepochybuje o významu KOC (komplexních onkologických center), kde by se od nás mohly mnohé západní země učit. Co však chybí, je propojenost KOC s regionálními pracovišti,“ uvedla doc. Prausová.
V ČR bylo v roce 2020 identifikováno 57 716 nových případů nádorových onemocnění. Se zhoubným nádorem bylo k léčení nově přijato 60 000 pacientů a s nenádorovým onemocněním 17 518 pacientů. Standardizovaná incidence v roce 2020 je u onemocnění nádorového původu 5,61 na 1 000 osob v populaci a u nenádorových onemocnění 1,64 na 1 000 osob. Celkový počet pacientů léčených v roce 2020 z důvodu nádoru byl 315 262, tj. 29,46 případu na 1 000 osob, pacienti s nenádorovým onemocněním představovali ve stejném roce 65 134 případů (6,09 na 1 000 osob). „Pokles incidence i prevalence onkologických nemocných v prvním roce pandemie covidu‑19 je jen zdánlivý, nediagnostikované nádory se objeví v dalších letech, pravděpodobně v pokročilejších stadiích, což zvýší nároky na onkologickou léčbu,“ uvedla doc. Prausová.
Rozhodující pro správnou indikaci diagnosticko‑terapeutického přístupu je podle ní dodržování aktuálních klinických doporučených postupů s využitím nejnovějších poznatků. Například u karcinomu plic je potřeba, aby se pacienti s podezřením na nádory dostali ihned do center, kde by proběhla velmi specializovaná a sofistikovaná diagnostika s využitím všech molekulárněgeneticko‑biologických poznatků a urychlila se nejen diagnostika, ale i případné zahájení účinné terapie.
Nezbytností dobrého fungování onkologické péče jsou multidisciplinární týmy (v rámci KOC i mezi nimi) a jejich zakotvení do úhrady péče. Aby nedocházelo ke kapacitnímu přetížení KOC, je potřeba delegovat centrové terapie na regionální pracoviště, kde bude po konkrétní dobu terapie probíhat, poté se budou pacienti vracet do KOC k posouzení další léčby. Dobrá zkušenost již je se vznikajícími centrálními multidisciplinárními týmy pro méně četné diagnózy, dochází k centralizaci v oblasti chirurgie, ale i diagnostiky. Je zde možnost konzultace i reference do vybraných akreditovaných pracovišť a bylo by dobře, kdyby se podařilo akreditovat chirurgická pracoviště pro řešení konkrétních velmi složitě chirurgicky řešitelných nádorů, mezi něž patří nádory hrudníku, zažívacího traktu (zejména pankreatu, žlučových cest a jater), což jsou právě nádory, u nichž máme stále vysokou mortalitu.
České klinické onkologii by podle doc. Prausové také prospělo větší zainteresování mladých lékařů do výzkumné činnosti, zejména pokud jde o účast v klinických studiích. Jak ale varuje, z motivace se nesmí stát teror a spojit klinickou praxi a vědeckou činnost je velice obtížné. Důležitá je také zpětná vazba, tedy sběr dat. Avšak vedení lékových a diagnostických registrů (NOR) v původní obsažné verzi je dnes již nereálné, a proto byla vytvořena minimalizovaná podoba NOR. Zdokonalit je potřeba zejména nemocniční systémy (NIS), kde navíc často chybí ochota managementu tyto registry propojovat. To brání ve zpětné vazbě v podobě sběru dat, což systému určitě nepomáhá.
„Nutná jsou i další jednání s plátci péče na téma organizace onkologické péče, jako je například delegace centrové péče do regionů nebo větší centralizace superspecializované péče. Stále musíme vyvíjet systém procesu úhrady léčiv, nové indikace schválených léčiv a jejich kombinace. Došlo sice ke zrychlení, ale stále jsou zde mezery. Pravdou je, že se odborné společnosti staly součástí procesu úhrady, ale zapomnělo se na to, že to je velké množství práce, za kterou jsou ostatní, na rozdíl od nás, placeni. A podařila se i fantastická věc, kterou je úhrada prediktivních vyšetření,“ uvedla doc. Prausová s tím, že zlepšovat je i nadále potřeba spolupráci se SÚKL stejně jako s MZ ČR a managementem nemocnic, pro což je zásadní dobrá komunikace. „Nesmíme zapomínat, že v čele stojí pacient a my svoji práci neděláme kvůli sobě nebo managementům, ale pro zlepšení kvality péče,“ uzavřela.
Pokroky v diagnostice a léčbě karcinomu prsu
Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným nádorem u žen. Do roku 2019 jeho incidence stále stoupala a přesáhla 8 000 případů za rok. Jak uvedla prof. MUDr. Petra Tesařová, CSc., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, v roce 2020 v ČR sice onemocnělo 7 606 žen (což je zhruba o 500 méně než v předchozím roce) a zemřelo 1 710 pacientek, avšak vzhledem k tomu, že se jednalo o první covidový rok, je třeba počítat s tím, že nádory spíše nebyly zjištěny a objeví se v pozdějších fázích nemoci.
Vysoká incidence tohoto onemocnění v ženské populaci byla důvodem zavedení úspěšného mamografického screeningu a také značné pozornosti věnované léčebným možnostem. „I když tento preventivní program není využíván stoprocentně, přesto se díky němu zásadně změnil profil pacientek. Značně vzrostl počet diagnostikovaných v počátečních stadiích s největší nadějí na úplné uzdravení,“ zdůraznila prof. Tesařová s tím, že to zásadně ovlivnilo úspěšnost léčby a pokles mortality u této malignity.
Jak vysvětlila, označení karcinom prsu je dnes již jen prázdnou skořápkou, která zastřešuje mnoho různých typů nádorů objevených molekulárněbiologickým vyšetřením. Tyto nádory mají různou genezi, různou prognózu a potřebují různou léčbu. To je zásadní komplikací pro dobré zvládnutí léčebného přístupu ke karcinomu prsu.
Zásadní pokroky ve výzkumu, diagnostice a léčbě karcinomu prsu každoročně sumarizuje konference SABCS (San Antonio Breast Cancer Symposium), která se koná v prosinci v San Antoniu v Texasu, USA. Právě tady se nejčastěji objevují nové nadějné léky, které mohou nemocným oddálit postup choroby, anebo dokonce prodloužit přežití. Vzhledem k tomu, že právě u karcinomu prsu je nových informací a léčebných možností mnoho, prezentovala prof. Tesařová jen některé.
Novým trendem v onkologii karcinomu prsu je post‑neoadjuvantní léčba, která je příkladem eskalace personalizované terapie pro nemocné s vysokým rizikem relapsu. Tito rizikoví pacienti s různými typy nádorů (hormonálně dependentní, triple negativní nebo HER2 pozitivní) mohou těžit z toho, že dostanou ke standardní léčbě např. selektivní inhibitor CDK. Tato eskalace terapie zvyšuje různou měrou naději na uzdravení. Nemocní s HR dependentním nádorem, kteří měli možnost pokračovat v léčbě po chirurgickém odstranění nádoru kombinovanou hormonální léčbou se selektivním inhibitorem CDK4 a CDK6 abemaciklibem, mají lepší dlouhodobé přežití. Ve studii MONARCH E prokázal abemaciklib ve dvouleté adjuvantní léčbě v kombinaci s hormonální terapií snížení rizika recidivy. Přínos přetrvává i po dokončení léčby s absolutním zvýšením po čtyřech letech.
Představeny byly i nové molekuly, mezi něž patří i konjugát protilátky s lékem (cytostatikem). Protilátky jsou v biologické cílené léčbě nádorů používány již od začátku tisíciletí, v tomto novém konceptu je ale protilátka nejen léčivá, ale funguje i jako transportér účinné cytostatické látky, kterou by pro její toxicitu nebylo možné podat samostatně. V této formě je látka dopravena přímo k nádorové buňce, pronikne dovnitř a zničí ji. To s sebou vedle značné účinnosti nese i nižší celkovou nebezpečnost léčby. Příkladem je lék trastuzumab deruxtekan, který prokázal v klinické studii DEstinyBreast 03, že je lepší terapií pro nemocné, u kterých selhala předchozí léčba trastuzumabem a taxanem, protože nejenom prodlužuje dobu do progrese, ale snižuje i riziko úmrtí o 36 procent. Stejný přípravek potvrdil také svoji účinnost v paliativní léčbě u HER2 low karcinomů prsu, což je průlomová zpráva pro tyto nemocné, zahrnuté dosud do skupiny triple negativního karcinomu prsu. „Tento lék, který lze již v omezené podobě na základě schválení revizním lékařem používat u pacientek s generalizovaným onemocněním i v ČR, se již brzy uplatní i v léčbě časného karcinomu prsu, protože před operací významně zlepšuje efektivitu léčby. A vše, co můžeme pro pacienta udělat v této fázi, je smysluplné, protože právě tady se zachraňuje život,“ zdůraznila prof. Tesařová.
Benefitovat z rozvoje onkologie budou i mladé ženy léčené v době těhotenství, kojení nebo v době, kdy děti ještě nemají a plánují je. Těch je vzhledem k tomu, že se posouvá věk při prvním porodu a zvyšuje se incidence karcinomu prsu, mnoho. „Často léčíme pacientky, které se blíží k hranici svého fertilního věku, děti nemají a my bychom jim to rádi dopřáli. Jenže léčba, kterou dostávají, trvá relativně dlouho, aby byla bezpečná a zajistila, že se nádor nevrátí, a končí až v době, kdy naděje na otěhotnění není dost vysoká,“ vysvětlila prof. Tesařová s tím, že recentní klinická studie POETIC prokázala, že je možné za určitých okolností po jednom, dvou nebo třech letech hormonální zajišťovací léčbu přerušit, umožnit pacientce, aby otěhotněla a porodila, a pak se k terapii opět vrátit, aniž by byla nějak zásadněji limitována její prognóza.
Léčba pokročila i v oblasti metastatického karcinomu. Zhruba 70 procent všech ZN prsu má stále na svém povrchu fungující hormonální receptory, které jsou v léčbě využívány. Hormonální terapie se od konce 90. let příliš nerozšiřovala. Až nyní se objevují nové léky, tzv. selektivní estrogenní down regulátory. Jeden z nich je v injekční podobě již delší dobu používán (fulvestrant). „Léky nové generace jsou v tabletách, jsou pro pacienty eminentně efektivní a mají obrovskou výhodu v tom, že rezistence, neodpovídavost nádoru na hormonální léčbu, je velmi často způsobena mutací receptoru, který je tak poškozen, že již nefunguje jako brána pro hormonální léčbu. Tyto léky jsou schopny fungovat i v tomto případě, značně tedy rozšiřují hormonální citlivost,“ popisuje prof. Tesařová. Nový hormonální lék elacestrant rozšiřuje dosavadní možnosti paliativní hormonální léčby a jeho předností je perorální podávání, účinnost i u rezistentních nádorů s mutací estrogenového receptoru (ESR1) a také bezpečnost.
Dalším příkladem pokroku jsou závěry studie RIGHT Choice. Již předchozí studie potvrdily, že léčba ribociklibem s hormonální terapií je spojena s delším přežitím bez progrese a méně nežádoucími účinky než kombinovaná chemoterapie. Závěry studie fáze II RIGHT Choice ukázaly, že tato kombinace prospívá pacientkám nejen po přechodu, ale i v premenopauzálním nebo perimenopauzálním období, a to i ve velmi pokročilé fázi nemoci s viscerální krizí. Výsledky naznačují, že díky použití ribociklibu v první linii v kombinaci s hormonální terapií se nemocné mohou vyhnout chemoterapii nebo ji oddálit, a ušetří se tak – dokonce i ty s agresivním, život ohrožujícím onemocněním – toxicity spojené s chemoterapií.
Zavedení imunoterapie do léčby lokálně pokročilého triple negativního karcinomu prsu slibuje naději na vyléčení většího procenta nemocných na základě výsledků studie KEYNOTE‑522 s pembrolizumabem, nicméně je stále málo indicií, které by umožnily vybrat nemocné, u kterých bude léčba nepochybným přínosem, především vzhledem k bezpečnostnímu profilu imunoterapie.
Studie DESTINY zase potvrdila, že i pacientky s HER2 pozitivním karcinomem prsu i nová skupina pacientek s HER2 low nádorem, které dosud patřily do skupiny triple negativního karcinomu, kde nefungovala žádná cílená léčba, mohou těžit z již zmíněné terapie antibody drug konjugátem. Tato terapie zásadně změnila osud pacientů, protože v kaskádě léčby metastatického karcinomu prsu přispěla k významnému prodloužení jejich života. Prodlužuje dobu do progrese a oddaluje dobu do použití dalšího léku.
„Novinek v základním výzkumu, diagnostických možnostech a léčbě časného i pokročilého karcinomu prsu stále přibývá, což zásadně zvyšuje naději pacientek na uzdravení nebo prodloužené přežití. A to je moc dobrá zpráva,“ shrnula prof. Tesařová.