Zcela nový přístup k léčbě plicní arteriální hypertenze

Respirační choroby zahrnují široké spektrum diagnóz různé závažnosti i prognózy pro život nemocných. Plicní arteriální hypertenze (PAH) není diagnostikována příliš často, možná je poddiagnostikována, ale svou závažností dosahuje významu onkologických chorob. Jde o většinou rychle progredující chorobu, která omezuje pacienta ve všech aktivitách a neposkytuje výhled na dlouhý život. Proto je nutné stále hledat možnosti, jak pacientům pomoci. Zcela inovativní přístup na ERS 2013 představila společnost Bayer – stimulaci solubilní guanylát‑cyklázy (sGC stimulation). Přípravek je v registračním řízení pro EU . V USA a v Kanadě byl již registrován pod názvem ADEMPAS.

Sympozium uvedl profesor Gérald Simonneau (Jihopařížská univerzita), který spolu s profesorkou Karen Fagan (Univerzita v Jižní Alabamě, USA) sympoziu společnosti Bayer předsedal. Podle jeho slov je PAH stále onemocněním s vysokou úmrtností i přes pokroky posledních let. Prognóza nemocných je stále špatná a kvalita jejich života je velmi nízká. Nový přístup – stimulace sGC přípravkem riociguat – v dosavadních preklinických i klinických studiích přináší nadějné výsledky jak u primární (idiopatické) plicní arteriální hypertenze (PAH), tak u chronické tromboembolické plicní hypertenze (CTEPH).

Nezávisle na endogenním NO

Profesor Martin Wilkins (Imperial College London) vysvětlil podstatu patofyziologických dějů dysbalance endoteliálních mediátorů vedoucích k dysfunkci, následné vazokonstrikci a remodelaci hladké svaloviny v plicních arteriích a dalšímu zvýšení pulmonální cévní rezistence. Cílem léčby by měla být obnova rovnováhy stimulací prostaglandinových receptorů nebo inhibicí endotelinových receptorů. Solubilní guanylát‑cykláza je jedním z možných léčebně ovlivnitelných cílů.

Pacienti s PAH mají nedostatek endogenního oxidu dusnatého (NO) v plicních cévách. sGC je přirozeným receptorem NO a enzymem, který katalyzuje syntézu signální molekuly cyklického guanosin monofosfátu (cGMP). Intracelulární cGMP má důležitou roli v regulačních procesech, které ovlivňují tonus cév, proliferaci hladké svaloviny cév, fibrotizaci a zánět. Stimulátory sGC také stabilizují vazbu NO–sGC. Na rozdíl od inhibitorů fosfodiesterázy‑5 sGC nevyžadují pro své účinky přítomnost endogenního NO. Proto je model stimulace sGC a posílení vazby NO–sGC–cGMP považován za zcela inovativní přístup k ovlivnění PAH.

Chronická tromboembolická plicní hypertenze s nadějí

Doktorka Joana Pepke‑Zaba, původem z Varšavy, ale v současnosti působící v Cambridge, přiblížila klinický význam stimulace sGC pro léčbu PAH. Podle WHO se plicní hypertenze dělí do skupin: 1. primární (idiopatická) plicní arteriální hypertenze, 2. plicní hypertenze při srdečním selhání, 3. plicní hypertenze vyplývající z chronických plicních chorob nebo hypoxémie způsobené environmentálními vlivy, 4. chronická tromboembolická plicní hypertenze (CTEPH), 5. plicní hypertenze z dalších příčin, včetně sarkoidózy a vnějšího útlaku plicních tepen.

Přes všechny dosavadní úspěchy je roční úmrtnost v první skupině stále kolem 15 %. Chronická tromboembolická plicní hypertenze (skupina 4) je primárně léčitelná chirurgickým vynětím trombů, ale tento výkon spadá výhradně do kompetence tzv. Center of Excellence. Navíc chirurgická léčba není vhodná pro všechny pacienty a léčbu plicní hypertenze vyžaduje část pacientů i po chirurgickém odstranění trombů. Pro tento typ hypertenze zatím není schválena žádná farmakologická léčba. Podle mezinárodního registru je téměř 38 % pacientů (54 % neoperabilních a 28 % po operaci) léčeno „off‑label“.

Riociguat je zkoumán v klinických studiích u pacientů ze skupiny 1 (primární plicní arteriální hypertenze – PAH) a u skupiny 4 (chronická tromboembolická plicní hypertenze – CTEPH) Ve studii CHEST‑1 s riociguatem bylo pozorováno významné zlepšení jak hemodynamických poměrů, tak i zátěžové kapacity u pacientů s chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí.

Pro ověření účinků na další kategorie onemocnění bude dále zapotřebí dalších klinických studií, avšak již nyní představuje pro nemocné s CTEPH velkou naději blízké budoucnosti s možností léčby již registrovaným přípravkem.

Klinický přínos u PAH

Profesor Nazzareno Gaile (univerzita v Boloni) se soustředil na primární plicní arteriální hypertenzi a její léčbu sGC ve studii PATENT. Šlo o dvanáctitýdenní, multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou klinickou studii fáze III se 443 pacienty s ověřenou PAH. Ve studii byl riociguat podáván buď v monoterapii, nebo v kombinaci s antagonistou endotelinových receptorů či s ne‑intravenózním analogem prostaglandinu. Primárním cílem byla vzdálenost, kterou pacient ujde za 6 minut (6MWD) ve 12. týdnu léčby. Primární cíl byl dosažen: riociguat zlepšil 6MWD o 36 metrů (95% CI: 20–52 m, p < 0,001). Zlepšení oproti placebu bylo pozorováno jak v monoterapii, tak v kombinační léčbě.

Studie PATENT‑1 je první studií, která prokázala účinnost konzistentně napříč mnoha klinickými parametry (včetně plicní cévní rezistence, koncentrace N‑terminálního prohormonu mozkového natriuretického peptidu, funkční klasifikace WHO, doby do klinického zhoršení a Borgovy škály dušnosti) u zatím neléčených pacientů, ale i v kombinační léčbě. Riociguat byl velmi dobře snášen a vše svědčí pro vynikající bezpečnostní profil. PATENT‑2 je dlouhodobá studie k objasnění bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti léčby riociguatem.

Závěrem profesor Gaile vyzvedl, že stimulace sGC je zcela novým přístupem k léčbě PAH a vykazuje vynikající konzistentní výsledky jak v monoterapii, tak při stabilní léčbě antagonisty endotelinových receptorů či analogy prostaglandinu.

EBM jednoznačně prokazuje účinnost riociguatu

Data z dvou pivotních studií fáze III, která byla publikována v The New England Journal of Medicine, potvrdila nezpochybnitelnou klinickou účinnost, dobrou snášenlivost a vynikající bezpečnostní profil perorálního riociguatu u dvou život ohrožujících diagnóz. Ve studii CHEST‑1 byla pozornost zaměřena na pacienty s tromboembolickou plicní hypertenzí (CTEPH), ve studii PATENT‑1 na nemocné s plicní arteriální hypertenzí (PAH). V obou studiích bylo dosaženo primárního cíle v podobě statisticky významně prodloužené vzdálenosti 6MWD, která je považována za ukazatel závažnosti onemocnění a prediktor doby přežití pacientů s plicní hypertenzí po 16, resp. 12 týdnech.

Ve studii CHEST‑1 vykázali nemocní léčení riociguatem zlepšení 6WMD o 46 metrů (95% CI: 25–67 m, p < 0,0001) oproti výchozí hodnotě po 16 týdnech léčby v porovnání s placebem. Ve studii CHEST‑1 byli zkoumáni pacienti s neoperabilní CTEPH a pacienti, u nichž přetrvávala plicní hypertenze po chirurgické intervenci. Výsledky studie PATENT‑1 ukazují, že jak u neléčených nemocných, tak u pacientů, kteří již byli léčeni antagonisty endotelinových receptorů (ERAs) nebo ne‑intravenózními prostaglandiny (v monoterepii), došlo k zlepšení při léčbě riociguatem. 6MWD se zlepšila o 36 metrů od výchozí hodnoty po 12 týdnech léčby v porovnání s placebem (95% CI: 20–52 m, p < 0,0001).

Riociguat prokázal svou účinnost i v sekundárních cílech, jakými byly například plicní cévní rezistence, N‑terminální mozkový natriuretický peptid a funkční zařazení podle tříd WHO. Studie PATENT‑1 také prokázala statistické zlepšení v kritériu doby ke zhoršení klinického stavu (TTCW) a Borgovy škály dušnosti.

Budoucnost patří sGC

Další vynikající odborník v oblasti PAH, profesor Ardeschir Ghofrani z univerzity v Giessenu (Německo), nastínil budoucnost léčby PAH a CTEPH stimulátory solubilní guanylát‑cyklázy. Podle jeho slov jde o přípravek s velmi silnou účinností u několika typů plicní hypertenze, který bude brzy užíván v klinické praxi.

Zatím představuje trombektomie jedinou oficiálně uznávanou a používanou léčbu chronické tromboembolické plicní hypertenze, která u mnoha pacientů vykazuje výborný efekt. Určité procento nemocných však vyžaduje i pooperační léčbu a desítky procent nemocných nejsou pro chirurgické řešení indikovány. Pro ně je léčba riociguatem velkým příslibem.

Studie PATENT přinesla výsledky svědčící o účinnosti riociguatu jak v monoterapii, tak v kombinaci, což je důležité pro nemocné, kteří se horší při léčbě antagonisty endotelinových receptorů či analogy prostaglandinu.

Studie PATENT plus však vypovídá o tom, že kombinace sildenafil/riociguat nepřináší další benefit pro nemocné a neměla by být užita. Účinnost léčby sGC u pacientů, u nichž selhala terapie inhibitory fosfodiesterázy‑5, by měla být co nejdříve ověřena.

Profesor Ghofrani uzavřel, že nový způsob léčby plicní arteriální hypertenze sGC je průlomem ve smyslu účinnosti jednoho přípravku u několika skupin onemocnění. Jde o první léčbu, kterou lze nabídnout nemocným s rekurentní, chronickou a reziduální tromboembolickou plicní hypertenzí. A co víc, stimulátory sGC mohou prospět i nemocným s PAH, jejichž stav se horší na stávající terapii.

Zdroj: Medical Tribune