Zásadní role fibrinogenu v léčbě ŽOK
Součástí X. kongresu České společnosti intenzivní medicíny, který se konal ve dnech 25. až 27. května v Brně, se stalo i satelitní sympozium společnosti CSL Behring věnované fibrinogenu.
Moderování sympozia se ujal předseda České společnosti intenzivní medicíny ČLS JEP prof. MUDr. Vladimír Černý, PH.D., FCCM, jenž shrnul dva základní cíle sympozia – seznámit se s aktuálním pohledem na úlohu fibrinogenu u stavu závažného krvácení a diskutovat implikaci principů cílené hemoterapie v reálné klinické praxi.
Proč je fibrinogen lepší než ostatní transfuzní přípravky
Jako první se o své zkušenosti s podáváním fibrinogenu podělil as. MUDr. Jan Bláha, Ph.D., z Kliniky anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze. MUDr. Bláha připomněl, že první práce o významu fibrinogenu u život ohrožujícího krvácení (ŽOK) byly známy již v 50. letech. Jeho cesta do praxe trvala dlouho, ale dnes Česká republika patří k zemím, kde se fibrinogen používá a je běžně k dispozici. „To, že fibrinogen má při řešení ŽOK superiorní postavení, lze doložit daty z naší Gynekologicko‑porodnické kliniky, kde ročně proběhne přibližně 4 800 porodů. Bezpečnost našich pacientek na porodním sále jsme zásadně zlepšili už tím, že přímo na sále máme k dispozici čerstvě zmraženou plazmu.
V roce 2013 jsme použili 45 transfuzních jednotek (TU) a v roce 2015 už jen 9 TU. Není to tím, že bychom měli méně masivních krvácení, ale změnili jsme přístup k jejich řešení. Hlavním řešením ŽOK je nyní pro nás skříňka na porodním sále označená ŽOK a obsahující Haemocomplettan, kterého jsme v roce 2013 spotřebovali 6 gramů a v roce 2015 již 64 gramů. Zásoby se na celé klinice pohybují kolem 24 gramů,“ uvedl MUDr. Bláha. V roce 2013 byla publikována zpráva Cochranovy databáze uvádějící, že používání fibrinogenu nemá opodstatnění, a doporučovala jeho zavedení do rutinní praxe odložit až do doby, než se pro něj získají přesvědčivé důkazy. Tvrzení bylo postaveno na faktu, že není znám rozdíl v ovlivnění morbidity a mortality mezi fibrinogenem a čerstvě zmraženou plazmou. Ve stejném čase však byla publikována i evropská doporučení pro řešení ŽOK v traumatologii a perioperační medicíně, která naopak fibrinogen do terapeutických postupů zařadila. Odkazy v literatuře jsou nejednotné a jediné, na čem se autoři různých komentářů shodnou, je, že používání fibrinogenu vede v klinické praxi ke snížení spotřeby transfuzních přípravků. „Tuto názorovou roztříštěnost glosoval ve své přednášce na kongresu ECMO dr. Luciano Gattinoni, který prohlásil, že přílišné zabývání se důkazy a čekání na výsledky velkých randomizovaných studií omezují možnosti léčby, a položil otázku, kolik pacientů musí ještě zemřít, abychom tyto důkazy získali. Když už nám chybějí randomizované studie, pojďme se podívat na zdůvodnění medicínské,“ navrhl MUDr. Bláha. Snížení spotřeby transfuzních derivátů je dostatečný důvod pro aplikaci fibrinogenu, protože podávání transfuzí je pevně spojeno s řadou rizik, která se zvyšují se stoupajícím počtem podaných transfuzí. Nejde ani tak o riziko přenosu infekce, mnohem více se projevuje efekt transfuze na imunitní systém imunologicky citlivých jedinců. Je doloženo, že každé podání transfuzních přípravků provází leukocytóza a imunologické riziko zvyšuje morbiditu a mortalitu. Dalším důvodem pro podání fibrinogenu je fakt, že fibrinogen je klíčovým faktorem koagulace, a je známo, že ze všech koagulačních faktorů dosahuje kriticky nízké koncentrace nejdříve. Jeho pokles pod 1 g/l se ukazuje jako jasný důvod snížené srážlivosti a sama o sobě může být důvodem krvácení. Dalším argumentem svědčícím pro fibrinogen je patofyziologie krvácivého stavu u masivního krvácení. Dnes víme, že zásadními faktory ovlivňujícími situaci pacienta při masivním krvácení jsou hypoperfuze a rozvoj acidózy tkání. Vliv acidózy na aktivitu koagulačních faktorů je poměrně výrazný, protože má zásadní vliv na vystupňování fibrinolýzy. Jejímu rozvoji lze podáním fibrinogenu zabránit. Důležitost ovlivnění acidózy antifibrinolytiky prokázala rozsáhlá studie CRASH‑2 s kyselinou tranexamovou, která prokázala, že podání antifibrinolytika do tří hodin po začátku krvácení zlepšuje outcome pacienta. Klíčovým faktorem v řešení masivního krvácení, výrazně svědčícím pro fibrinogen, je čas. Při sledování, zda je výhodnější podávání erytrocytů, nebo čerstvě zmražené plazmy, bylo zjištěno, že bez ohledu na vlastní léčbu už sama skutečnost zavedení transfuzního protokolu výrazně snižuje mortalitu i morbiditu, protože se zkracuje čas podání krevních derivátů. To, že všichni vědí, co mají dělat, jejich práci zrychluje. Podobná traumatologická studie zjistila, že časné podání koagulačních faktorů v prvních třech hodinách od začátku krvácení se na snížení mortality projeví nejvíce a v dalších hodinách již zůstává stejné. „V čerstvě zmražené plazmě podáváme 400 mg fibrinogenu na 1 TU, což znamená, že pro dosažení adekvátního množství musíme dospělému člověku podat poměrně velké množství plazmy. V klinické studii, kde byla podávána čerstvě zmražená plazma v průměrné dávce 12 ml na kilogram váhy, stoupla plazmatická koncentrace fibrinogenu pouze o 0,4 g na litr. Aby bylo dosaženo vzestupu o 1 gram na litr, musela by být plazma podána v dávce přes 30 ml/kg hmotnosti, což u 80 kg vážícího pacienta znamená víc než 9 TU čerstvé plazmy. Z vlastní zkušenosti mohu konstatovat, že za předpokladu, že 2 gramy fibrinogenu odpovídají 5 TU plazmy, trvá podání takového množství formou čerstvě zmražené plazmy přibližně 35 minut. Podání 2 gramů koncentrátu fibrinogenu včetně ředění trvá pouze 8 minut. Co se týká ceny, jež byla podle Cochranovy databáze jedním z argumentů pro nepodání fibrinogenu, jsme ve skutečnosti na poloviční částce, než jakou tato databáze uvádí,“ dodal MUDr. Bláha.
Ještě je třeba zmínit kryoprecipitát, který se používá jako alternativa fibrinogenu například ve Spojených státech amerických. Studie ukázaly, že koncentrát fibrinogenu má mnohem větší efekt na zlepšení plazmatické koncentrace fibrinogenu než kryoprecipitát. „Na závěr lze říci, že v případě nemocných s masivním krvácením neléčíme čísla, ale konkrétní pacienty. Podání čerstvě zmražené plazmy je zatíženo mnohem většími riziky, ať již vznikem nežádoucích účinků, nebo časovým znevýhodněním. Uvědomíme‑li si, že někdy může být plazma podávána nadměrně a neindikovaně, stejně tak jako fibrinogen, jsou rizika z podání fibrinogenu výrazně nižší. Z hlediska nadměrného podání fibrinogenu zatím nejsou známy důkazy, že by jeho nadbytečné podání vedlo k rozvoji trombózy. Při výrobě fibrinogenu také dochází k naprosté virové inaktivaci, jaké u plazmy nebo kryoprecipitátu nikdy nedosáhneme. Na našem pracovišti je tedy fibrinogen u ŽOK prvním podávaným koagulačním faktorem a všechno ostatní je suplementace k podanému fibrinogenu,“ uzavřel MUDr. Bláha.
Přednášku MUDr. Bláhy doplnil o další informace prof. MUDr. Roman Gál, Ph.D., přednosta Kliniky anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny Fakultní nemocnice Brno. V úvodu srovnal doporučené postupy používané v Evropě a Spojených státech amerických. Poznamenal, že v málokteré oblasti medicíny se doporučené postupy liší tak výrazně jako u ŽOK. Evropské postupy kladou důraz na vytvoření transfuzního protokolu, který v současné době používá přibližně 67 procent pracovišť. Zatímco evropská doporučení se opírají především o cílenou substituci zjištěného deficitu koagulačního faktoru, americké postupy o transfuzní protokoly s dvěma poměry čerstvě zmražené plazmy, erytrocytů a trombocytů. „Při srovnání několika evropských a amerických studií bylo v těch evropských dosaženo nižší mortality i přes vyšší traumaskóre. Cílenější postup je tedy účinnější a přináší lepší klinické výsledky. Při porovnávání ekonomické náročnosti obou terapeutických metod bylo zjištěno, že cílený přístup je rovněž ekonomicky úspornější. Cílená substituce koagulačních faktorů také významně snižuje spotřebu krevních derivátů,“ sdělil profesor Gál. Základem transfuzního protokolu KARIM FN Brno pro řešení ŽOK je rotační tromboelastografie. Jsou v něm popsána běžná biochemická a koagulační vyšetření i problém léčby koagulopatie po podání perorálních antikoagulancií. Protokol směřuje k optimalizaci hodnot pH > 7,2, TT > 34 stupňů, ionizované Ca2+ 0,9 mmol/l, systolický TK 90 mm Hg. Dále zahrnuje substituci koagulačních faktorů při jejich deficitu: fibrinogenu na základě výsledků FIBTEM < 7 mm, trombocytů a tvorby trombinu. Přednášku uzavřely tři kasuistiky potvrzující používání transfuzního protokolu, který profesor Gál doporučil všude tam, kde se lékaři mohou setkat s ŽOK, i jeho rozšíření na menší traumatologická a porodnická pracoviště. V samém závěru ještě uvedl statistiku podaných transfuzních přípravků KARIM. Na urgentním příjmu bylo v letech 2013 a 2015 zaznamenáno významné snížení spotřeby transfuzních přípravků, zejména jednotek čerstvě zmražené plazmy. Adekvátně tomu stoupla spotřeba fibrinogenu.
Sympozium uzavřel profesor Černý. Zdůraznil, že aplikace fibrinogenu v časné fázi ŽOK je přístup založený na fyziologickém fungování organismu. Pilířem uvažování lékaře, a to nejen při léčbě ŽOK, by měl být současný stav vědeckého poznání, klinická zkušenost, která je zcela zásadní a významná, a do třetice znalost fyziologie a patofyziologie. „Když víme, že při masivním krvácení klesá fibrinogen, je zcela evidentní, že se musí substituovat, zejména s ohledem na jeho klíčovou roli v systému koagulace. Co se týká financování, má smysl se rozhodovat nad dražší a levnější léčbou v okamžiku, kdy máme dva postupy identické účinností a bezpečností. Pokud tomu tak není, musí být ekonomický aspekt vždy faktorem číslo dvě,“ zakončil sympozium profesor Černý.
Zdroj: