Warfarin vs. aspirin u srdečního selhání?
V květnovém čísle NEJM (the New England Journal of Medicine) byl zveřejněn průběh a výsledky studie WARCEF. Jejím cílem bylo porovnat přínos warfarinu oproti aspirinu u pacientů s chronickým srdečním selháním, sinusovým rytmem a ejekční frakcí levé komory (dále LVEF) v hodnotě 35 % a méně.
Chronické srdeční selhání je závažný stav, sdružený s hyperkoagulací, dysfunkcí endokardu, tvorbou trombů v levé komoře a mozkovými embolizacemi. Je rizikovým faktorem pro vznik fibrilace síní, která riziko embolických mozkových příhod dále zvyšuje, a to dokonce, i když je asymptomatická. Již byly provedeny klinické studie, jejichž cílem bylo porovnat účinnost a bezpečnost přípravků, které jsou u těchto pacientů indikovány – perorálních antikoagulancií a aspirinu. Do těchto studií však byli zařazováni i pacienti s fibrilací síní, nebo byly retrospektivní, nekontrolované či nerandomizované, případně nedostatečně robustní, takže dosud neexistují přesvědčivé důkazy o tom, který z hodnocených přípravků by měl být pro tuto skupinu pacientů lékem volby. Více světla do této problematiky měla přinést právě studie WARCEF, která byla sponzorovaná NIH (National Institutes of Health), tedy nezávisle na farmaceutických výrobcích. Výsledky však nepotvrzují přesvědčivě preferenci ani jednoho z testovaných léků u této skupiny pacientů.
Klinické hodnocení studie WARCEF probíhalo ve 168 centrech v 11 zemích jako prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, klinická studie s double dummy designem. Vhodnými účastníky byli pacienti nad 18 let věku s normálním sinusovým srdečním rytmem, bez kontraindikace k léčbě warfarinem, s LVEF 35 % nebo méně. Pouze 43 % zařazených pacientů mělo ischemickou chorobu srdeční a ze studie byli vyloučeni pacienti s rozpoznanou fibrilací síní.
Účastníci byli náhodně rozděleni do dvou hodnocených skupin. První skupina dostávala jako aktivní léčbu warfarin v dávce, při níž bylo dosaženo cílových hodnot INR v rozmezí 2,0 až 3,5, a placebo k zaslepení. Druhá skupina dostávala aspirin v dávce 325 mg denně a rovněž placebo k zaslepení. Pacienti byli sledováni v průměru 3,5 roku (± 1,8 roku). Primární hodnocený parametr byl kompozitní a zahrnoval intracerebrální krvácení, ischemickou cévní mozkovou příhodu a úmrtí z jakékoli příčiny. Sekundární cíl zahrnoval kromě těchto parametrů ještě výskyt akutního infarktu myokardu a hospitalizací pro srdeční selhání. Studie probíhala od října 2002 do ledna 2010, celkově do ní bylo zařazeno 2 305 pacientů z USA, Kanady, Argentiny i Evropy. Průměrná hodnota LVEF u zařazených pacientů byla 24,7 ± 7,5 %, bez statisticky významného rozdílu mezi oběma hodnocenými skupinami, průměrný věk zařazených pacientů byl 61 let.
Na základě výsledků studie WARCEF lze konstatovat, že warfarin statisticky významně nesnížil výskyt primárního kompozitního parametru ve srovnání s aspirinem. Primární cíl se celkem vyskytl u 622 pacientů (27,0 %), z toho bylo 531 úmrtí, 84 ischemických cévních mozkových příhod a sedm intracerebrálních krvácení. Ve skupině pacientů užívajících warfarin byl výskyt primárního cíle 7,47 příhody na 100 pacientů/rok a ve skupině s aspirinem 7,93 příhody na 100 pacientů/rok. Při hodnocení úmrtí i intracerebrálních krvácení se obě hodnocené skupiny statisticky významně rovněž nelišily, stejně tak jako při hodnocení výskytu akutního infarktu myokardu a hospitalizací. Pouze mezi pacienty léčenými warfarinem byl pozorován vyšší výskyt hospitalizací pro srdeční selhání, což je v rozporu s výsledky předcházejících studií WASH a WATCH, které tento vzestup pozorovaly naopak ve skupině pacientů užívajících aspirin. Spekulovalo se o tom, že aspirin interferuje se syntézou prostaglandinů, což vede ke snížené účinností inhibitorů ACE (inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu). V aktuálně publikované studii však získaná data tuto hypotézu nepotvrzují, a to navzdory faktu, že mnoho pacientů užívajících aspirin souběžně dostávalo také inhibitory ACE. V celé hodnocené populaci byl shledán jediný konstantní statisticky významný benefit pro pacienty užívající warfarin, a to při hodnocení výskytu ischemických cévních mozkových příhod (1,36 příhody na 100 pacientů/rok vs. 0,72 příhody na 100 pacientů/rok). Tento přínos je však klinicky sporný, neboť ve skupině pacientů užívajících warfarin bylo prokázáno statisticky významně vyšší riziko velkých krvácivých příhod (1,78 příhody na 100 pacientů/rok ve skupině warfarinu oproti 0,87 příhody na 100 pacientů/rok ve skupině s aspirinem).
Souhrnně lze konstatovat, že výsledky studie WARCEF jsou konzistentní s předchozími menšími klinickými studiemi. U pacientů léčených warfarinem se sice podařilo prokázat snížení rizika vzniku ischemické cévní mozkové příhody, ovšem s warfarinem je naopak spojeno vyšší riziko významného krvácení. Z výsledků studie WARCEF tedy pro pacienty se srdečním selháním, sinusovým rytmem a dysfunkcí levé komory nevyplývá přesvědčivý důvod k preferenci užívání warfarinu před aspirinem. K volbě přípravku by se i nadále mělo přistupovat u každého pacienta individuálně.
Zdroj: Medical Tribune