Vzácná onemocnění: Opusťme koncept paternalistické medicíny

Vzácná onemocnění jsou jednou z oficiálních priorit českého předsednictví Rady Evropské unie. Dosavadní celoevropské legislativní regulace a strategické plány jsou z počátku milénia a vzhledem k rapidnímu vývoji technologií i potřeb pacientů je nutné je inovovat. Je třeba vytvořit novou regulaci i akční plán, které budou dostatečně nadčasové, aby sloužily přinejmenším po celou příští dekádu. Této problematice se věnovala konference, kterou v Bruselu připravila Asociace inovativního farmaceutického průmyslu (AIFP). Akce se konala v součinnosti s českým předsednictvím.

„Vzácná onemocnění postihují méně než pět osob na 10 000 obyvatel. Jejich management je ale mimořádně náročný z mnoha důvodů. Organizace péče o takové pacienty je složitá už jen kvůli nízké incidenci nemoci. Odborníci mají často jen limitovanou klinickou zkušenost. Vývoj léků je mimořádně nákladný a normální postupy pro klinické hodnocení je obtížné uplatnit. Jedná se přitom z velké části o choroby, které mají genetický podklad, ve většině případů se rozvíjejí už v raném dětském věku a mívají obrovský negativní dopad na délku i kvalitu života nejenom pacientů, ale i jejich rodin,“ uvedl na setkání prof. MUDr. Milan Macek, DrSc., vedoucí Národního koordinačního centra pro vzácná onemocnění.

Vzhledem k omezenému počtu nemocných je vývoj nových léků v oblasti vzácných onemocnění velmi specifický a nelze na ně nahlížet optikou běžných léčiv. Mnohdy se jedná o přípravky založené na sofistikovaných moderních technologiích, často jde o vůbec první klinické využití daného technologického konceptu. Na jejich vývoji se tak mnohem více podílí základní a translační výzkum, naopak klinické zkoušení typicky probíhá na malých souborech pacientů s tím, že i cílové parametry mohou být rozdílné od těch používaných ve vývoji konvenčních léčiv.

„Aby se klinický průmysl pustil do takto nejistého a náročného projektu, je třeba mu proto vytvořit podmínky,“ řekla generální ředitelka organizace EFPIA Nathalie Mollová a pokračovala: „Evropská unie představuje kumulativně velký trh, přesto se jí na tomto poli kvůli zastaralému legislativnímu a organizačnímu rámci dlouho nedařilo a výrobci někdy preferovali trh americký nebo některé asijské. To se v poslední dekádě postupně mění a někteří zástupci průmyslu už si evropská centra vybírají i pro vývoj léčiv, stále je zde ale obrovský prostor pro zlepšení. Zcela zásadní je prediktibilita. Podmínky musejí být dostatečně stabilní po dostatečně dlouhou dobu, jinak přidávají do už tak rizikového projektu další nejistotu. Na trh se totiž dostane jen jeden léčivý prostředek z asi 10 000 kandidátů,“ vysvětlila Nathalie Mollová s tím, že pro výrobce je v případě vzácných onemocnění klíčové, aby měl zajištěnou patentovou ochranu a ochranu duševního vlastnictví na dostatečnou a předem stanovenou dobu. „Nesmí se ale ani změnit definice vzácného onemocnění – v poslední době se diskutuje snížení hranice z dosavadních pěti pacientů na 10 000 osob, což by na dostupnost léčivých prostředků mělo velmi negativní dopad. Pokud by se totiž tyto základní parametry měnily nepředvídatelně a za běhu, výrobci si příště velmi rozmyslí, jestli se jim tato investice vyplatí. Samotné prodloužení patentové ochrany jako incentiva nestačí, nutné je posílit také adaptaci nových prostředků do reálné praxe. Nedostatek vůle v tomto smyslu způsobuje, že i dlouhá patentová ochrana je k ničemu, když třeba polovinu jejího trvání není lék reálně dostupný,“ varovala Nathalie Mollová.

Abychom mohli pacienta léčit, musíme ho nejdříve nalézt

Shrnutí závěrů květnové konference na stejné téma v Praze přinesl výkonný ředitel AIFP Mgr. David Kolář: „Vyvinout nový léčivý prostředek je jenom část práce. Bez dostatečně robustních diagnostických postupů včetně novorozeneckého screeningu a bez dostatečně silné sítě poskytovatelů péče je efekt dostupné medikace omezený. Platí přitom, že nestačí mít skutečně erudované odborníky ve vysoce specializovaných centrech, z pohledu záchytu je důležité, aby na vzácná onemocnění mysleli všichni lékaři. Identifikace nemocných tak vyžaduje systémovou podporu ideálně na úrovni celé Evropské unie, stejně jako na národní úrovni. Dalším závěrem květnové konference bylo, že léčiva určená k léčbě vzácných onemocnění (orphan medicinal products, OMPs) vyžadují odlišný systém zkoušení s vyšším využitím evidence z reálné klinické praxe a studií s adaptivním uspořádáním, což by mohlo vést k jejich rychlejšímu uvedení na trh. Autorizace lékovými agenturami je ale jen začátek, zpoždění ke skutečné dostupnosti může být v mnoha státech i v řádu let. V oblasti vzácných onemocnění se tak testují nové způsoby úhrady, které například umožňují dynamické nastavení ceny na základě ekvity jednotlivých států. Dalším vhodným krokem je sdílení zkušeností a pacientských dat pomocí EHDS (European Health Data Space) a zcela nutná je obecná komunikace všech zapojených stran, včetně průmyslu, expertů, plátců, politiků a hlavně pacientů,“ řekl David Kolář.

Za nadnárodní evropskou pacientskou organizaci EURORDIS vystoupil na setkání její výkonný ředitel Yan Le Cam: „Ústřední otázkou, kterou tu všichni řešíme, je, jak najít průnik mezi inovacemi založenými na individualizovaných potřebách osob se vzácnými onemocněními a jejich dostupností. Průmyslu se musí vývoj v tomto odvětví vyplatit. Aby se tak stalo, byl vypracován systém pobídek, které mají kompenzovat vysoké riziko s vývojem spojené. Ty je nicméně nutné dorovnat alespoň do míry pobídek nabízených ostatními velkými trhy, především USA. Zároveň je pole vzácných onemocnění extrémně široké, pod tento pojem spadá na 6 000 diagnóz. Některé z nich se mohou překrývat a některé samostatné diagnózy zejména v onkologii vznikají štěpením jedné nemoci na mnoho podjednotek na základě molekulárně‑patologických znaků, a je tedy otázka, zda skutečně jde o vzácné onemocnění, tak jak je chápeme z hlediska legislativy. U některých z těchto chorob poznání velmi pokročilo, dokonce pro ně existují i účinné terapie, a v takovém případě mohou být pobídky slabší než u dosud zcela neprobádaných jednotek, stále by ovšem tyto pobídky měly být silnější než u běžných léčiv. S novými genovými technologiemi se například rýsuje ekonomická úspora s lepším klinickým efektem,“ popsal a pokračoval: „EURORDIS navrhuje konkrétní kroky k upevnění stávajícího systému pobídek. Prevalenční práh vzácných onemocnění je v tomto kontextu zcela zásadní ponechat na 5/10 000 a dále ho nesnižovat, u vzácných nádorových onemocnění a infekcí by měl být dokonce posunut na 6/10 000. Kromě toho je třeba identifikovat dosud nerozpoznané potřeby pomocí strukturovaného dialogu, vést vývoj nových lékových prostředků ve spolupráci s experty a modulovat pobídky tak, aby motivovaly k zaměření se na dosud neprobádaná teritoria, ani u těch lépe probádaných by ale neměla jít tržní exkluzivita pod sedm let, v odůvodněných případech u nemocí s obzvlášť naléhavou potřebou změny by ochrana měla být i 12 let. Pobídky by zároveň měly zvýhodňovat ty společnosti, které se rozhodnou pro EU jakožto svůj primární trh. Nutné je také posílit financování a kompetence COMP (Committee for Orphan Medicinal Products).“

Čím menší země, tím větší profit z mezinárodní spolupráce

O nenahraditelné roli ERNs (European Reference Networks) hovořil prof. MUDr. Milan Macek, DrSc.: „ERNs představují světově unikátní strukturu, která vede ke skutečnému zvýšení kvality péče o nemocné. Specificky evropské projekty a odborná doporučení jsou nutností, evropské potřeby se výrazně liší od potřeb v jiných geografických regionech včetně USA, kde neexistuje jednotný systém zdravotního pojištění. ERNs jsou ale do jisté míry nadšenecké projekty vybudované odspoda a jejich dlouhodobá udržitelnost nebude bez adekvátní podpory dostatečná. Evropská unie klade na ERNs byrokratické nároky, ale zároveň dostatečně nenavyšuje finanční prostředky. Tuto byrokracii pak nezřídkakdy řeší odborníci po večerech, místo aby se věnovali relevantnějším činostem. V tuto chvíli existuje celkem 24 ERNs rozdělených podle skupin chorob, Česká republika je aktivně zapojena v 17 z nich, a je tak na předních místech – čím menší je země, tím důležitější pro ni je mezinárodní spolupráce. Přesto je výzvou také zapojení ERNs do národních zdravotních systémů s dostatečně robustní legislativní podporou, příkladem může být tuzemská novela zákona o zdravotním pojištění, která od ledna letošního roku zavádí vysoce specializovaná centra s rozšířenou možností úhrad léků na vzácná onemocnění. Klíčové je také zapojení pacientů, v oblasti vzácných onemocnění je ještě naléhavěji než v jiných oblastech nutné opustit koncept paternalistické medicíny, pacienti jsou často největšími experty na svou chorobu. Spolupráce s pacientskými organizacemi se v tomto smyslu ukazuje jako zcela nenahraditelná,“ zdůraznil prof. Macek a pokračoval: „K podobným závěrům došel v roce 2019 Evropský účetní dvůr, který o ERNs v podstatě konstatoval, že se jedná o ambiciózní projekt s velkým potenciálem, který ale není dostatečně podpořen a není na něj pomýšleno v rozpočtu v rozsahu, který by si zasloužil. Výsledkem je systém, který je křehký a mohou ho snadno rozhodit nejrůznější překážky. Příkladem je brexit, covid‑19 anebo například recentní evropská legislativní úprava IVDR, která zcela náhle přinesla zvýšené nároky na laboratorní prostředky. To sice pomůže zvýšit kvalitu dostupných průmyslově vyrobených testů, pro vzácná onemocnění je to ale katastrofa. Většina testů používaných u novorozeneckého screeningu i jinde je vyvinuta v akademickém prostředí, které nemá stejné finanční, personální a časové prostředky jako farmakologický průmysl. Tyto testy jsou ale teď v podstatě nelegální,“ upozornil.

Na téma spolupráce průmyslu s ERNs navázala Victoria Hedleyová, specialistka na problematiku vzácných onemocnění z univerzity v britském Newcastlu. Připomněla, že ERNs mají důležitou výzkumnou úlohu a stojí za velkou částí inovací. Jejich výhodou je úzké propojení mezi akademickou a klinickou prací. Zároveň ale bez prostředků, kterými disponuje průmysl, nemohou naplno využít svůj inovační potenciál. „Velmi dobrou aktivitou jsou pilotní programy, které mohou tuto kooperaci komplexně vyzkoušet a na jejich závěrech bude možné stavět do budoucna. I v tomto ohledu ale platí – zcela nenahraditelná je kvalitní a vyčerpávající komunikace mezi všemi zúčastněnými stranami. Proto je třeba podporovat podobná fóra, jako jsou konference organizované během českého předsednictví,“ řekla.

O specifických schvalovacích procesech OMPs hovořila Karen Faceyová z University of Edinburgh: „Vzácná onemocnění postihují malé pacientské populace, často jsou heterogenní, geneticky podmíněná a s velmi časným nástupem příznaků. Bohužel často se používá pro schvalování OMPs stejný přístup jako pro běžná léčiva nebo přístup jen málo modifikovaný. Už jen jednoduché opatření, že v komisích pro jejich schválení by měli být přítomni experti na vzácná onemocnění, se jeví jako organizační výzva. Ačkoli sdílené evropské databáze představují skvělý zdroj informací, v případě vzácných onemocnění je třeba využít každý kousek evidence včetně národních zdrojů a evidence z reálné klinické praxe. Zároveň je žádoucí tlačit na průmysl v tom, aby databáze klinických dat aktivně podporoval,“ komentovala.

Krize nesmí odvrátit pozornost od vzácných onemocnění

Setkání uzavřel náměstek ministra zdravotnictví ČR pro oblast českého předsednictví Jakub Dvořáček, MHA, LL.M. Také on pochválil mimořádné nasazení samotných pacientů v oblasti vzácných onemocnění: „V tomto odvětví nejsou pacienti jen součástí hodnoticích protokolů, ale jsou úzce zapojeni v procesech tvorby rozhodnutí na vládní a nadnárodní úrovni. Z takového tlaku by mohli mít politici někdy obavy, ale v praxi se to ukázalo jako excelentní spolupráce, která nyní vyvrcholila českým předsednictvím. Během něj máme obrovskou zodpovědnost a tvoříme evropský legislativní rámec a strategii pro vzácná onemocnění na dalších deset až patnáct let. Práce na tom probíhá krizi navzdory, vzácná onemocnění se mohou jevit jako to první, co v krizi bude odsunuto na druhou kolej, a pokud bychom to dovolili, přišla by intenzivní práce za poslední dekádu vniveč. I proto je důležité o vzácných onemocněních o to intenzivněji hovořit a dát jim náležitou prioritu. Nejde ale jen o léčiva, bez identifikace pacientů pomocí komplexní diagnostiky včetně novorozeneckého screeningu plošně po celé Evropě nelze nikdy plošný přístup k terapii ve všech státech skutečně zajistit, i kdyby snad na papíře fungoval. Novorozenecký screening je přitom klíčový a musí být maximálně podpořen, protože využívá krátké okno příležitosti, u některých diagnóz je možné nabídnout účinnou terapii a opatření, jsou‑li zahájena během prvních měsíců nebo i týdnů, potom dochází k nevratnému poškození tkání,“ doplnil
Jakub Dvořáček.