Význam RAS testování u metastatických nádorů kolorekta
Incidence nádorů kolorekta je v České republice na třetím místě v pořadí po nádorech prostaty a prsu. Téměř čtvrtina nemocných s kolorektálním karcinomem je diagnostikována v metastatickém stadiu, u nejméně patnácti procent nemocných po radikálním výkonu dojde v průběhu onemocnění k rekurenci s metastatickým rozsevem. International Colorectal Cancer Association nyní přichází s osvětovou kampaní, která má za cíl upozornit na nutnost provádění rutinního testování genů RAS, a to v době, kdy je u nemocného metastazující kolorektální karcinom poprvé diagnostikován.
Kliničtí onkologové zabývající se terapií metastatického kolorektálního karcinomu si stále kladou otázku optimální kombinace a načasování modalit léčby: chirurgického výkonu, nejvhodnější chemoterapie s optimální biologickou léčbou, tj. s anti‑EGFR nebo anti‑VEGF protilátkou, s ohledem na četnost odpovědí (RR), na eventuální umožnění resekability jaterních a plicních metastáz, s ohledem na čas do progrese onemocnění (PFS), a otázku optimální sekvence kombinační léčby, zejména s důrazem na celkové přežití nemocných (OS). Zároveň se stále se prodlužujícím celkovým přežitím nemocných s generalizovaným kolorektálním nádorem toto onemocnění stává chronickým a do popředí se dostává i otázka kvality života v souvislosti s toxicitou léčby. Tím se do centra zájmu dostává i problematika vhodné udržovací (maintenance) terapie.
S výjimkou regorafenibu se však již delší čas neobjevila žádná nová molekula, která by medián celkového přežití u nemocných s mCRC významně posunula.
Biomarkery pomáhají individualizovat léčbu
Prodloužení celkového přežití dnes očekáváme spíše od přísného výběru nemocných vhodných k určitému typu léčby podle biomarkerů. Prvním takovým biomarkerem byla selekce nemocných vhodných k léčbě anti‑EGFR protilátkou podle mutace KRAS na exonu 2. Nové analýzy studií prokazují, že výběr nemocných k léčbě lze upřesnit vyšetřením dalších RAS mutací, tedy u KRAS ještě mutací na exonu 3 a 4, u NRAS mutací na exonu 2, 3 a 4, případně i BRAF mutací.
RAS geny, včetně KRAS a NRAS, kódují ve zdravé i nádorové buňce produkci RAS proteinů. RAS proteiny působí jako spínače a vypínače signálu k růstu a dělení buňky. Tento proces je aktivován vazbou stimulačního ligandu – EGF (epidermal growth factor) na vazebné místo extracelulární domény transmembránového EGF receptoru. V případě mutací RAS jsou autonomně tvořeny abnormální proteiny, které jsou zodpovědné za růst nádoru. Nemá tedy smysl blokovat signální dráhu monoklonálními protilátkami proti vazebnému místu pro EGF na extracelulární doméně EGF receptoru, tedy v kaskádě signálního přenosu výše, než kde se vlivem mutace RAS tvoří abnormální signální proteiny.
Vývoj poznání významu RAS mutace v čase
Cesta k tomuto poznání však byla dlouhá. V roce 1972 byla objevena role onkogenů při vývoji nádorů, v roce 1982 byl nalezen mutovaný KRAS v lidských nádorech a bylo zjištěno, že kóduje permanentně aktivovaný KRAS protein. V roce 1983 byl v DNA neuroblastomu objeven NRAS gen. V roce 1984 bylo konstatováno, že EGFR signální dráha běží přes KRAS aktivaci, ale až o deset let později bylo potvrzeno, že KRAS protein působí přímo na RAF a PI3K proteiny sdružené s buněčnou proliferací. V roce 1997 byla nalezena esenciální role KRAS ve vzniku nádoru a v roce 1999 jeho esenciální role v udržení nádorového růstu. ASCO doporučilo testování KRAS coby prediktivního biomarkeru před použitím anti‑EGFR terapie od roku 2009, součástí ESMO guidelines se KRAS testování stalo v roce 2012. Do budoucna ideálním lékem snů by mohla být reparace mutace RAS genu. Zatím se však musíme spokojit s rolí mutací KRAS a NRAS na exonu 2, 3, 4 jako negativního prediktoru pro efekt anti‑EGFR protilátek. Jejich použití u RAS mutovaných nemocných zvyšuje toxicitu léčby i náklady a může i zhoršovat prognózu oproti samotné chemoterapii. Proto je podávání anti‑EGFR monoklonálních protilátek kontraindikováno u nemocných s mutovaným nebo neznámým RAS onkogenem.
Zatímco RAS mutace mají roli prediktivní, BRAF mutace u mCRC jsou od roku 2010 považovány za negativní prognostický marker. Už v roce 2002 byly nalezeny BRAF mutace asi u osmi procent humánních nádorů. Inhibice BRAF mutací je terapeuticky využívána u maligního melanomu (vemurafenib). Frekvence BRAF mutací u CRC je asi 9,6 procenta (2012).
Pro anti‑EGFR léčbu mCRC prediktivní markery již známe, pro anti‑VEGF (antiangiogenní) léčbu mCRC, jako je bevacizumab a aflibercept, zatím prediktivní markery zcela chybějí. Proces jejich identifikace je ztěžován velmi komplexním procesem angiogeneze. Kontraindikace použití anti‑VEGF terapie určuje jen klinický stav a případně komorbidity nemocného. Pokračování inhibice VEGF je na podkladě klinických studií doporučováno i po progresi onemocnění mCRC, pouze se změněnou chemoterapií.
Volba terapie u metastazujícího kolorektálního karcinomu tedy vychází z celkového stavu nemocného, z rozsahu a dynamiky metastatického postižení a stavu RAS onkogenu:
- U primárně resekabilních metastáz je cílem kurativní chirurgický výkon a prevence recidiv.
- U hraničně operabilních nebo primárně neresekovatelných metastáz je cílem léčby dosažení rychlé konverze nálezu na resekabilní.
- U výhledově neresekabilních, rychle progredujících, symptomatických nemocných v celkově dobrém stavu je cílem léčby dosažení rychlého paliativního efektu.
- U inoperabilních asymptomatických pomalu progredujících nádorů volíme méně agresivní léčbu.
V situacích, kdy je třeba dosáhnout rychlé a významné odpovědi nádoru na léčbu, je navíc možno použít chemoterapeutický triplet FOLFOXIRI, který však má poměrně značné nežádoucí účinky ve smyslu průjmů, neutropenie, febrilní neutropenie a třicetidenní mortality. Častěji proto volíme chemoterapeutický dublet FOLFOX nebo FOLFIRI v kombinaci s biologickou léčbou. Biologickou léčbu je třeba volit na základě vyšetření mutace RAS. Test mutace RAS by měl být proveden u pacienta v době, kdy je u něj poprvé diagnostikován metastazující kolorektální karcinom.
U wild‑type RAS nemocných byl prokázán přínos přidání cetuximabu pro léčebnou odpověď ve čtyřech studiích (CRYSTAL, OPUS, FIRE‑3 a CALGB 80405) a pohyboval se od 15 do 29 procent v porovnání se samotnou chemoterapií nebo chemoterapií s bevacizumabem. Bevacizumab přidaný k chemoterapii dosáhl ve studiích (AVF2101g, NO16966, MAX2010, AVEX) zvýšení odpovědi na léčbu pouze v rozmezí 0–10 procent.
Významnými terapeutickými cíli jsou také hloubka odpovědi na léčbu a časné zmenšení nádoru, které korelují s celkovým přežitím. Ve studii FIRE‑3 porovnávající kombinaci FOLFIRI + cetuximab a FOLFIRI + bevacizumab v RAS wild‑type populaci frekvence odpovědí na léčbu dosáhla 72,0 % v rameni s cetuximabem v porovnání s 56,1 % odpovědí v rameni s bevacizumabem. Hloubka odpovědi dosáhla –48,9 % vstupní velikosti nádoru v rameni s cetuximabem ve srovnání s –32,3 % vstupní velkosti nádoru v rameni s bevacizumabem.
Testování RAS mutace zlepšuje přístup k efektivní léčbě
Testovat pacienty s metastatickým kolorektálním karcinomem pro zjištění stavu RAS onkogenu dnes tedy znamená zvyšovat jejich šanci k přístupu k efektivní léčbě. Proto je nutné apelovat na včasné provedení testu RAS genů, ideálně hned v době, kdy je generalizované onemocnění diagnostikováno. Díky znalosti stavu mutace RAS lze pacientovi naplánovat celou léčebnou strategii a vybrat optimální léčbu.
A právě včasné testování RAS mutace je hlavním tématem mezinárodní kampaně GET TESTED, kterou zaštiťuje International Colorectal Cancer Association v čele s prof. F. Ciardiellem (Neapol, Itálie). Kampaň GET TESTED oficiálně začíná dne 24. března 2015, který byl vyhlášen celosvětovým dnem pro pacienty s pokročilým kolorektálním karcinomem. International Colorectal Cancer Association tímto dnem startuje osvětovou kampaň pro nově diagnostikované pacienty s metastazujícím CRC a chce upozornit na nutnost provádění rutinního testování genů RAS, a to v době, kdy je u nemocného poprvé diagnostikován mCRC.
Literatura:
Heinemann V. PragueOnco 2015, oral presentation, January 22, 2015
Heinemann V et al. Lancet Oncol. 2014 Sep;15(10):1065–1075
Stintzing S et al. Ann Oncol. 2014;25(Suppl. 5);v1–v41
foto: JupiterImages
Zdroj: Medical Tribune