Výroční kongres ESC Barcelona – co přinesly Hot Lines

PLATO – ticagrelor snižuje úmrtnost při AKS více než clopidogrel

Výsledky studie PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes) prezentoval v jedné ze sekcí Hot Lines prof. L. Wallentin ze švédské Uppsaly; v této mezinárodní studii s uspořádáním head‑to‑head byla srovnávána léčba ticagrelorem a clopidogrelem (v obou případech spolu s kyselinou acetylsalicylovou).

V 893 centrech 43 zemí všech kontinentů bylo do studie zařazeno 18 624 pacientů, kteří byli přijati k hospitalizaci pro některý z akutních koronárních syndromů (AKS) – u jedné třetiny to byl infarkt s elevacemi, u dvou třetin bez elevací úseku ST.

Ticagrelor je první perorální antagonista receptorů pro adenosin difosfát (ADP) s reverzibilní vazbou, který selektivně inhibuje enzymový systém P2Y12, klíčový cílový receptor pro ADP. Tato blokáda ADP pak inhibuje aktivitu krevních destiček a brání recidivám trombotických příhod. Jde o první lék z nové chemické třídy tzv. cyklopentyl‑triazolo‑pyrimidinů (CPTP), a je tedy chemicky odlišný od thienopyridinů, k nimž patří clopidogrel a prasugrel. Pokud úspěšně proběhne schvalovací řízení Úřadu pro kontrolu potravin a léků (FDA) a Evropské lékové agentury (EMEA), bude uveden na trh pod názvem Brilinta.

A předložení léku k registračnímu řízení je otázkou dnů, neboť výsledky studie PLATO ukázaly, že ticagrelor snižuje výskyt kardiovaskulárních příhod (kompozit kardiovaskulárních úmrtí, infarktů myokardu nebo cévních mozkových příhod) o 11,7 %, zatímco clopidogrel (Plavix) pouze o 9,8 % (snížení relativního rizika o 16 %, p < 0,001), aniž by se současně zvýšil výskyt závažných krvácení.

Dokončeni na str. B1

Rozdíl v poklesu kolektivního rizika připadá na konto kardiovaskulárních úmrtí a infarktů myokardu, zatímco počet cévních mozkových příhod byl v obou skupinách srovnatelný. Vedle výše zmíněného kompozitu se benefit ticagreloru prokázal i v kompozitu kardiovaskulárních úmrtí, infarktů myokardu, cévních mozkových příhod, transientních ischemických ataků, rekurentních ischémií myokardu (včetně závažných) a ostatních trombotických příhod.

Na každou tisícovku pacientů přijatých k hospitalizaci pro akutní koronární syndrom bylo ve skupině léčené ticagrelorem v průběhu jednoho roku o 14 úmrtí, 11 infarktů myokardu a o osm trombóz ve stentu méně než ve skupině léčené clopidogrelem, přičemž krvácivých komplikací bylo v obou skupinách stejně. Křivky obou skupin se přitom začínaly rozbíhat velmi brzy po zahájení léčby a benefit z léčby ticagrelorem v průběhu času narůstal.

Ticagrelor se tak stal prvním protidestičkovým lékem, který vedl k poklesu kardiovaskulárních úmrtí u všech typů pacientů s akutními koronárními syndromy.

AAA – aspirin nadále jen pro sekundární prevenci

Navzdory některým doporučením nelze podpořit rutinní podávání kyseliny acetylsalicylové v primární prevenci cévních příhod, tedy její podávání asymptomatickým osobám. To alespoň vyplynulo z výsledků studie AAA (Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis), která byla první placebem kontrolovanou randomizovanou studií navrženou tak, aby umožnila zhodnotit účinek aspirinu na asymptomatickou sklerózu – primárním hodnoticím ukazatelem byl kompozit první fatální i nefatální koronární a cévní mozkové příhody a nutné revaskularizace.

Studie zahrnula 28 980 mužů a žen z centrální oblasti Skotska ve věku 50–75 let a bez zjevné přítomnosti klinicky manifestního kardiovaskulárního onemocnění. U všech byl zhodnocen index kotník/ paže – do studie bylo zařazeno 3 350 nemocných s nízkým indexem a byli randomizovaně rozděleni do studie placebové a studie aktivně léčené aspirinem 100 mg. Účastníci studie byli sledováni po dobu v průměru 8,2 roku a výskyt cévních příhod byl vyhodnocován každoročně.

Výsledky studie AAA neukázaly žádný statisticky významný rozdíl mezi aktivně léčenou a placebovou skupinou. Iniciální kardiovaskulární příhoda byla zaznamenána u 357 účastníků studie (tzn. u 13,5 z každé tisícovky účastníků), přičemž ke 181 došlo v aktivně léčené a ke 176 v placebové skupině. Rozdíl nebyl zjištěn ani v sekundárních ukazatelích – kompozitu primárního ukazatele plus anginy pectoris, intermitentní klaudikace nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA) (288 vs. 290 příhod) a celkové úmrtnosti (176 vs. 186 úmrtí). Vedoucí studie, prof. Gerry Fowkes z Edinburghu, uvedl v komentáři k získaným výsledkům: „Je sice možné, že v obecné populaci může podávání aspirinu vést k většímu poklesu počtu cévních příhod, než mohla tato studie při daném designu zaznamenat – na druhé straně je ovšem sporné, zda by takto malý účinek spolu s rizikem nežádoucích účinků aspirinu mohl ospravedlnit dodatečné požadavky plošného screeningu indexu kotník/paže.“

Bosentan (Tracleer) nyní i pro dětské pacienty s plicní arteriální hypertenzí

V rámci barcelonského kongresu se konalo hned několik zasedání věnovaných problematice plicní arteriální hypertenze u dospělých, včetně diskusí o její nové klasifikaci (o níž jsme již čtenáře MT informovali dříve). Mimořádnou pozornost však vzbudilo především symposium věnované zcela nové, disperzní lékové formě bosentanu (duální antagonista endotelinových receptorů Tracleer firmy Actelion), určené pro dětské pacienty.

Přípravek byl po několika letech výzkumu a vývoje a následných klinických hodnoceních schválen k užití u dětí starších dvou let v zemích Evropské unie bezprostředně před kongresem, konkrétně v červenci tohoto roku. Podařilo se tak naplnit jednu z dosud neuspokojených potřeb v terapii plicní arteriální hypertenze, neboť ta – pokud zůstane neléčena – dává dětským pacientům šanci přežít od diagnózy v průměru pouhých deset měsíců. A v takové situaci byly až dosud všechny děti mladší 12 let.

Společnost Actelion je nyní díky své unikátní formuli bosentanu zatím jedinou farmaceutickou společností, která jim nabízí alespoň určitou naději. Lék je dodáván v podobě 32miligramových originálních tablet, jež lze čtvrtit a podávat rozpuštěné ve vodě, což dovoluje u dětí tolik potřebnou přesnou kalkulaci dávek, jejich flexibilní úpravu podle individuálních potřeb každého dítěte a pohodlné podávání.

Ke schválení došlo na základě výsledků tří významných klinických studií u dětských pacientů, z nichž jedna patřila do programu BREATHE (Bosentan Randomized trial of Endothelin Antagonist THErapy for pulmonary hypertension), další dvě pak do programu FUTURE (Pediatric FormUlation of bosenTan in pUlmonary arterial hypeRtEnsion).

Studie BREATHE‑3 byla nezaslepená studie, jejímž úkolem bylo ověřit bezpečnost a účinnost bosentanu u dětí s plicní arteriální hypertenzí s konkomitantní terapií prostanoidy nebo bez ní a současně též potvrdit optimální dávkování

Nezaslepené byly rovněž obě další studie. FUTURE‑1 hodnotila bezpečnost a farmakokinetiku nové disperzní lékové formy bosentanu, její dosud probíhající extenze FUTURE‑2 má za cíl posoudit dlouhodobou bezpečnost a dlouhodobý klinický efekt léčby.

Ve všech těchto studiích byl profil bezpečnosti a účinnosti bosentanu u dětských pacientů konzistentní s daty zjištěnými již dříve ve dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, randomizovaných studiích u dospělé populace. Jeden z hlavních řečníků symposia věnovaného speciálně tomuto tématu, prof. Maurice Beghetti ze Ženevy, zdůraznil někdy opomíjenou skutečnost, že děti nejsou malí dospělí, a že tedy výzkum a vývoj pediatrických léků má své specifické požadavky – ty se podařilo profilem bezpečnosti a účinnosti dětské formule bosentanu splnit. Diskutující, jako např. dr. William van’t Hoff z proslulé Hospital for Sick Children (Great Ormond Street, Londýn), oceňovali úzkou spolupráci Actelionu a EMEA na vývoji a rychlé registraci nového přípravku.

CURRENT‑OASIS 7 – zdvojená dávka clopidogrelu přináší pacientům podstupujícím PCI větší užitek než dávka standardní

Zjistit, zda lze zdvojením dávky clopidogrelu u nemocných podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI) snížit výskyt komplikací, si vytkla za cíl mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, paralelně uspořádaná studie fáze III CURRENT‑OASIS 7 (Clopidogrel Optimal Loading Dose Usage to Reduce Recurrent EveNTs/Optimal Antiplatelet Strategy for InterventionS). Mezinárodní tým investigátorů z 39 zemí v čele s prof. S. R. Mehtou (McMaster Clinic, Hamilton, Kanada) do ní zařadil celkem 25 087 pacientů, kteří během 72 hodin po přijetí na jednotku akutní nebo koronární péče pro akutní infarkt nebo nestabilní anginu pectoris podstoupili angiografické vyšetření; z nich pak 17 000 podstoupilo angioplastiku.

Výsledky ukázaly, že agresivnější protidestičková terapie (600 mg clopidogrelu první den před PCI, poté 150 mg jednou denně po sedm dnů a nakonec 75 mg denně po zbytek měsíce) má oproti dosud standardní terapii u 68 % pacientů (17 232 z 25 087) podstupujících PCI skutečně za následek statisticky významný pokles komplikací následujících PCI, tedy infarktů myokardu (inkrementální pokles 22 %) i trombóz ve stentu (inkrementální pokles o 30 procent).

Byl sice zaznamenán statisticky nevýznamný počet krvácivých komplikací, v žádném případě však nešlo o krvácení intrakraniální ani fatální. Současně byly srovnávány i dvě dávky kyseliny acetylsalicylové (300 versus 100 mg); ukázalo se, že přinášejí srovnatelné výsledky i srovnatelný počet krvácivých komplikací.

Podle předsedy kontrolního výboru studie, prof. Salima Yusufa (Hamilton, Kanada), se tedy jako optimální léčebná strategie u pacientů podstupujících PCI jeví kombinace vyšších dávek clopidogrelu s dosud obvyklými dávkami aspirinu.

Zdroj: Medical Tribune