Vyhledávat nemocné s familiární hypercholesterolnémií má smysl
Vyšší plazmatická koncentrace LDL cholesterolu je spojena s vyšším rizikem kardiovaskulárních onemocnění a úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Tato závislost je lineární a představuje jeden z nejpotvrzenějších vztahů v medicíně. Nejohroženější skupinou jsou pacienti s familiární hypercholesterolnémií. Pokud nejsou efektivně léčeni, předčasně umírají na infarkt myokardu nebo ischemickou cévní mozkovou příhodu. Cílových hodnot LDL cholesterolu ale dosahuje jen malá část z nich. Nyní se objevuje nová léková skupina, která by pro ně mohla mít zásadní význam.
Inhibitory enzymu PCSK9 jsou nyní asi nejsledovanější lékovou skupinou v kardiologii. Tyto léky již prokázaly, že jsou schopné snížit celkový i LDL cholesterol na hodnoty, kterých statiny prakticky nelze dosáhnout. Takový posun pak logicky obrací novou pozornost k poruchám lipidového spektra - zvláště pak k pacientům s familiární hypercholesterolnémií (FH). Ta představuje nejčastější dědičnou metabolickou poruchu.Její odhadovaný výskyt se v posledních letech posouvá směrem vzhůru, v České republice se tento odhad blíží k prevalenci jeden postižený na 200 obyvatel – je zde tedy možné počítat až s 40 000 nemocnými s heterozygotní formou a nejméně deseti pacientys formou homozygotní. FH je charakterizovaná vysokou koncentrací celkového i LDL cholesterolu, což vede k předčasné manifestaci kardiovaskulárních onemocnění. „V padesáti letech má za sebou infarkt myokardu čtvrtina takto nemocných mužů a 15 procent žen, pokud nejsou léčeni,“ říká doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D, předseda České společnosti pro aterosklerózu.
O LDL cholesterolu se stále častěji hovoří jako o toxickém produktu metabolismu – a záleží na tom, jak dlouho a v jaké míře organismus tomuto produktu čelí. Takovou souhrnnou expozici lze počítat vynásobením průměrné koncentrace LDL cholesterolu a počtu let. „Jako kritická hranice kumulativní expozice LDL cholesterolu pro zvýšené riziko kardiovaskulárních komplikací se udává 160 mmol/l. Jedinec bez FH s k tomuto bodu přibližuje kolem 60 roku věku, u lidí s homozygotní formou FH to může být už v patnácti letech, pacienti s heterozygotní formou se do takto vymezeného rizikového pásma dostávají mezi třetím a čtvrtým deceniem. Čím dříve nemocného začneme léčit, tím více ho můžeme posunout směrem ke kardiovaskulárnímu riziku běžné populace,“ vysvětluje doc. Vrablík.
Dramatické rodokmeny
K tomu je ale třeba pacienta s FH nejprve identifikovat. Ke správnému nasměrování nemocného někdy stačí s ním promluvit. FH je monogenní autosomálně dominantně dědičná porucha. Lze zde tedy uplatnit klasická „mendelovská“ pravidla. „Rodokmeny těchto osob někdy vypadají skutečně dramaticky. Nositel tohoto postižení má pozitivní rodinnou anamnézu významné hypercholesterolnémie a infarktů myokardu a cévních mozkových příhod v mladším věku, včetně časných úmrtí z kardiovaskulárních příčin.“
U některých pacientů může k diagnóze navést už klinické vyšetření – lékař si může všimnout zduření šlachových pochev (xantomů), bělavého prstence kolem oční rohovky (arcus lipoidés) nebo kožních výrůstků nažloutlé barvy, které se vyskytují v okolí očí (xantelasmata).
Nejčastěji je na začátku cesty ke správné diagnóze biochemické vyšetření. „Pro zjednodušení se dá řídit pravidlem, že na FH je nutné pomýšlet u nemocných s celkovým cholesterolem nad 8 mmol/l a LDL cholesterolem nad 5 mmol/l. Pak by měl být pacient dále vyšetřen s cílen FH potvrdit nebo vyloučit. Bohužel se stále setkáváme s tím, že i dramatický nález v lipidogramu je bagatelizován a pacient slyší: máte vyšší cholesterol, přijďte za rok na kontrolu,“ upozorňuje doc. Vrablík.
S definitivní platností je FH potvrzena molekulárně genetickou diagnostikou. Podle doc. Vrablíka je zásadní, že genetická analýza je jednou pro život. „Pokud nalezneme u pacienta jednu ze zodpovědných mutaci, nejčastěji v genu pro LDL receptor, můžeme se pak na konkrétní genovou odchylku cíleně zaměřit i u jeho rodiny. Toto vyšetření je stále dostupnější a je bezpochyby nákladově efektivní.“
V České republice by se mělo rodit 400 až 500 novorozenců s familiární hypertenzí ročně. Úloha praktického lékaře pro děti a dorost je při jejich rozpoznávání nezastupitelná. „V pěti letech dítěte je pediatr povinen se cíleně zeptat na rodinnou anamnézu. Pokud se v rodině vyskytuje časná manifestace aterosklerotických procesů, je nutné u dítěte udělat lipidogram. Tento záchyt není stoprocentní, ale v mnoha případech vede k velmi časnému zahájení terapie,“ říká specialistka na preventivní kardiologii v dětském věku doc. MUDr. Zuzana Urbanová, CSc., a dodává: „Výtěžnost univerzálního screeningu, kdy se biochemické vyšetření lipidů dělá všem dětem, je zatím nejasná – takový plošný screening probíhal například na Slovensku a jeho výtěžnost nebyla uspokojivá. Narážíme zde i na to, že koncentrace cholesterolu u dětí jsou velmi nestálé.“
Projekt MedPed – malý český zázrak
To, do jaké míry se daří nemocné s FH nalézt a terapeuticky podchytit, je známkou vyspělosti daného zdravotnického systému. V takovém hodnocení si Česká republika zdaleka nevede špatně. Šestnáctým rokem zde probíhá projekt MedPed (Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths in Medical Pedigrees), který je díky vytrvalosti všech zainteresovaných a komplexnosti záběru unikátní i v mezinárodním kontextu. Česká společnost pro aterosklerózu jej udržuje aktivní od počátku v roce 1999. Tento projekt má tři základní cíle - identifikaci probandů, identifikaci postižených příbuzných a management péče o pacienty s FH. Základní síť v tomto případě tvoří 63 center, z toho 15 pediatrických. V roce 2014 bylo v registru MedPed identifikováno 6100 probandů ze 4700 rodin. V Evropě se více nemocných na 100 000 obyvatel podařilo diagnostikovat jen v Nizozemí a Norsku. V Nizozemí byl přitom tento program po dlouhou dobu jednou z vládních priorit.
Převzít určitou část zodpovědnosti se nyní nezdráhá ani český stát. „Přes prudký nárůst střední délky života po roce 1989 nedošlo k nárůstu délky života ve zdraví – její průměrná hodnota je stále 62 let. Jsou země, které ji dokáží významně prodlužovat. Pro nás to znamená, že se musíme ještě více věnovat prevenci, což s uceleným přístupem k vyhledávání a léčbě pacientů s FH souvisí,“ říká náměstek ministra zdravotnictví prof. MUDr. Josef Vymazal, DSc. a pokračuje: „Nejdříve je samozřejmě nutné ohrožené pacienty vyhledat. Ministerstvo zdravotnictví se soustřeďuje na onkologické screeningové programy, nebráníme se ale rozvoji plošného screeningu familiární hypercholesterolnémie. Základem by musela být precizní definice cílové skupiny.“
Veškeré diagnostické úsilí by samozřejmě nemělo smysl, pokud by nevedlo k dispenzarizaci pacienta a jeho efektivní léčbě. Lékem volby FH jsou statiny, u většiny pacientů v kombinaci s ezetimibem. Samozřejmostí je edukace ohledně správného životního stylu. „Na tu samozřejmě nesmíme rezignovat. Nemocní s FH ale i přes sebevětší úsilí nikdy neznormalizují své hodnoty LDL cholesterolu pouhou dietou nebo fyzickou aktivitou,“ uvádí doc. Vrablík.
Drtivá většina nemocných cílových hodnot nedosahuje
Od roku 2013 jsou cílové hodnoty LDL cholesterolu při léčbě FH stejné jako u ostatních pacientů s hypercholesterolnémií – tedy 2,5 mmol, u nemocných s ICHS pak 1,8 mmol/l. „Každý, kdo se hyperlipidémiím věnuje, ví, že dostat pacienta se vstupní hodnotou LDL cholesterolu 9 mmol/l na 1,8 mmol/l je takřka nemožné. V našem registru MedPed 80 až 90 procent nemocných nemůže dojít k cílovým hodnotám, přestože jsou sledováni a léčeni,“ vysvětluje doc. Vrablík.
Zásadně změnit tuto situaci by mohla nová léková skupina PCSK9 inhibitorů. I ony působí na úrovni LDL receptoru jako statiny, ale jiným, komplementárním mechanismem. Poté co vtáhne LDL receptor cholesterol do nitra jaterní buňky, vrací se a může se navazovat na další LDL částici. Protein PCSK9 tuto recyklaci LDL receptoru blokuje. Pokud je PCSK9 terapeuticky inhibován, přechod cholesterolu z plazmy do hepatocytů se zvyšuje a jeho plazmatická koncentrace klesá – a to významně.
„Podle dat ze studií přidání inhibitoru PCSK9 ke standardní léčbě u pacientů s FH umožnuje další 50% až 60% snížení cholesterolu – to je něco, čeho lze jinak dosáhnout pouze lipoproteinovou aferézou a tou pochopitelně nemůžeme léčit tisíce pacientů – v ČR je takto léčeno jen několik pacientů s homozygotní formou FH. Podíl pacientů, u kterých je jejich onemocnění pod kontrolou se obrací - cílových hodnot dosahuje 80 procent nemocných. Posouváme se tím do úplně jiné kategorie,“ komentuje nová data doc. Vrablík.
To, že PSCK9 inhibitory masivně snižují LDL cholesterol, je již potvrzeno. Klíčové je, jak se toto snížení transformuje do redukce kardiovaskulárního rizika. „Máme už první nepřímé důkazy o tom, že PSCK9 inhibitory skutečně pacienty před kardiovaskulárními příhodami chrání. U evolocumabu ve studii OSLER byl dokumentován pokles těchto nežádoucích událostí o 53 procent, téměř totožný výsledek byl zaznamenám ve studii ODYSSEY Long Term s alirocumabem. Definitivní odpověď nám dají až obrovské studie, kde už jsou mortalitní a morbiditní data zahrnuta v primárním cílovém ukazateli. Tato klinická hodnocení se začnou uzavírat až za rok a půl,“ vysvětluje doc. Vrablík.
Sen každého lipidologa
Jedna injekce za dva až čtyři týdny, která stačí kontrole cholesterolu, to je sen každého lipidologa a možná i pacienta. Na straně druhé stojí fakt, že tato terapie bude nákladná. I o tom je nutné hovořit. O to, jak PCSK9 inhibitory financovat, se začínají zajímat i plátci. „Dnes je jisté, že PCSK9 inhibitory budou s cenou někde jinde než stávající hypolipidemika. První žádost leží na SUKL s cenou kolem 450 korun denně, což je více než desetinásobek ceny ezetimibu. Je tedy evidentní, že to nebude léčba pro všechny nemocné s hypercholesterolnémií, budeme muset definovat pacienty, pro které má největší smysl,“ říká JUDr. MUDr. Petr Honěk, náměstek ředitele VZP pro zdravotní péči.
Měřeno celkovým objemem tržeb, jsou statiny historicky nejúspěšnější lékovou skupinou. Jak jim ale postupně vypršela patentová ochrana, jejich cena prudce klesla a v ČR na jejich cenu tlačí také pozitivní listy plátců. „Statiny jsou exemplárním příkladem, kdy pozitivní listy fungují. Při klesajících nákladech roste počet nasazených pacientů. Je zde ještě prostor pro další pokles, generické statiny v Evropě jsou ještě levnější,“ říká náměstek Honěk.
Podle doc. Vrablíka tento vývoj uvolňuje určitý prostor pro novou lékovou skupinu: „U statinů je skutečně působivé, jakého snížení ceny se podařilo dosáhnout, aniž by byla omezena jejich dostupnost. Možná díky této úspoře bychom mohli selektované skupině pacientů nabídnout inovativní léky.“
Lucie Ondřichová, www.tribune.cz
Zdroj: www.tribune.cz