Volba antidiabetika s ohledem na snižování kardiovaskulárního rizika

Na 52. diabetologických dnech v Luhačovicích proběhla panelová diskuse řady předních českých diabetologů spolu se zahraničním hostem, prof. Grunbergerem z USA, s nefrology a kardiology. Diskuse se točila kolem vysokého kardiovaskulárního rizika diabetiků a poukázala na význam volby takových antidiabetik, která toto riziko snižují. Navázala na prezentaci výsledků studie EMPA‑REG OUTCOME, ve které prof. Schernthaner vyzdvihl dosud nevídaný přínos empagliflozinu pro snížení kardiovaskulární mortality a morbidity i celkové mortality spolu s jeho renoprotektivními účinky. Účastníci panelové diskuse představili novou fixní kombinaci empagliflozinu s metforminem v jedné tabletě, podtrhli přínos linagliptinu pro renální funkce diabetiků a zdůraznili nutnost bezodkladného zavedení léčby s prokázaným přínosem do praxe.

Studie EMPA‑REG OUTCOME prokázala řadu příznivých účinků empagliflozinu

Přednášející: prof. Dr. Guntram Schernthaner (Lékařská fakulta Vídeňské univerzity a nemocnice Rudolfstiftung, Vídeň, Rakousko)

Diabetes 2. typu je spojen s významným zkrácením předpokládané délky života především z důvodu kardiovaskulárních (KV) onemocnění. Metaanalýza studií UKPDS, ADVANCE, ACCORD a VADT z roku 2009, zahrnující přes 27 000 diabetiků a 2 370 velkých KV příhod, ukázala, že intenzivní kompenzace glykémie nevede v porovnání s běžnou kompenzací k jednoznačně významnému snížení výskytu velkých KV příhod ani ke snížení celkové nebo KV mortality. Navíc je spojena se zvýšeným výskytem hypoglykémie. Rovněž ve studiích s novějšími antidiabetiky, SAVOR‑TIMI 53, EXAMINE, TECOS, ELIXA, se nepodařilo prokázat významný vliv na primární KV sledované parametry. Proto vzbudily velké nadšení výsledky studie EMPA‑REG OUTCOME, která hodnotila vliv empagliflozinu přidaného ke standardní léčbě diabetiků 2. typu s vysokým KV rizikem na KV morbiditu a mortalitu.

Empagliflozin je vysoce selektivní inhibitor kotransportu sodíku a glukózy 2 (SGLT‑2) v ledvinách. Snižuje glykémii potlačením renální reabsorpce a zvýšením renální exkrece glukózy. U diabetiků 2. typu významně snižuje glykovaný hemoglobin (HbA_1c), tělesnou hmotnost a krevní tlak bez zvýšení srdeční frekvence. Upravuje řadu dalších KV parametrů: tonus sympatiku, albuminurii, koncentraci kyseliny močové, oxidativní stres, lipidémii.

EMPA‑REG OUTCOME byla prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie provedená v 590 centrech 42 zemí, která probíhala od září 2010 do dubna 2015. Zahrnovala 7 020 pacientů randomizovaných v poměru 1 : 1 : 1 k podávání empagliflozinu v dávce 10 mg nebo 25 mg nebo placeba navíc ke standardní léčbě. Primárním sledovaným parametrem byla doba do prvního výskytu fatální KV příhody, nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody (CMP) (3‑point MACE); sekundárním sledovaným parametrem byl 4‑point MACE, který navíc zahrnoval hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris.

Výsledky ukázaly, že přidání empagliflozinu v obou dávkách ke standardní léčbě vedlo ke snížení primárního sledovaného parametru o 14 procent (HR = 0,86; 95% CI 0,74–0,99; p < 0,0382), (o 15 procent při dávce 25 mg a o 14 procent při dávce 10 mg). KV mortalita klesla o 38 procent (HR = 0,62; 95% CI 0,49–0,77; p < 0,0001) a celková mortalita o 32 procent, což znamená obrovský přínos. Přitom měla více než čtvrtina zařazených pacientů sníženou glomerulární filtraci (eGFR) a je známo, že pokles eGFR podobně jako albuminurie zvyšují KV riziko a mortalitu diabetiků. Empagliflozin dále snížil výskyt hospitalizací pro srdeční selhání o 35 procent. Jeho podávání bylo také spojeno s významnými renoprotektivními účinky: snížil riziko vzniku nebo zhoršení nefropatie o 39 procent, riziko vzniku makroalbuminurie o 38 procent, KV mortalita u pacientů s mikroalbuminurií poklesla při podávání empagliflozinu o 45 procent, riziko zdvojnásobení sérové koncentrace kreatininu o 44 procent. Přidání empagliflozinu vedlo také ke snížení počtu pacientů s nutným zahájením hemodialýzy o 55 procent, což v této studii znamenalo 14 pacientů, kteří byli hemodialýzy uchráněni. To s sebou nese obrovské finanční úspory.

Na základě výsledků studie EMPA‑REG OUTCOME byl vypracován nový návrh doporučené kombinace tří antidiabetik u pacientů s KV onemocněním. Tyto léky zahrnují metformin, pioglitazon a inhibitory SGLT‑2, protože pozitivní a negativní účinky těchto přípravků se při kombinaci neutralizují a některé pozitivní účinky by mohly působit i synergicky.

Jak uzavřel prof. Schernthaner, empagliflozin je jediné antidiabetikum, které snižuje KV mortalitu, celkovou mortalitu, výskyt srdečního selhání, progresi renálního onemocnění a riziko vzniku konečného stadia renálního selhání. V současné době probíhá řada studií, které dále hodnotí přínos jednotlivých antidiabetik. Bude ale těžké najít další přípravek, který by prokázal tolik příznivých účinků jako empagliflozin.

Cílem léčby diabetiků je prodloužení života bez komplikací

Účastníci panelu:

| prof. Georgie Grunberger, MD, FACP, FACE (Grunberger Diabetes Institute in Bloomfield Hills, Wayne State University School of Medicine, Oakland University William Beaumont School of Medicine, Michigan, USA, 2015–2016 předseda Americké společnosti klinické endokrinologie – AACE)

| prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA (III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha)

| prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc., MBA (III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha)

| prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc., MBA, FASN, FERA (Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN, Praha)

| prof. MUDr. Zdeněk Rušavý, Ph.D. (I. interní klinika LF UK a FN Plzeň)

| doc. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D., FRCPE (III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha)

| doc. MUDr. Jan Václavík, Ph.D. (I. interní klinika LF UP a FN Olomouc)

| prim. MUDr. Jindřich Olšovský, Ph.D. (II. interní klinika FN u sv. Anny, Brno)

| prim. MUDr. Jiří Veselý (Interní oddělení, Broumovská nemocnice)

V rámci panelové diskuse otevřel problematiku kardiovaskulárního rizika doc. Prázný. Není sporu, že hyperglykémie je rizikovým faktorem mikrovaskulárních i makrovaskulárních komplikací. Ovlivní ale kompenzace glykémie jejich výskyt? Řada studií včetně UKPDS, ACCORD, ADVANCE a VADT ukázala, že úprava hyperglykémie sníží výskyt mikrovaskulárních komplikací, ovšem význam intenzivní vs. standardní kompenzace hyperglykémie na makrovaskulární komplikace je sporný. V dnešní době, kdy diabetici představují pacienty s potenciálem dlouhého života, nabývá prevence jejich KV komplikací stále více na významu. Empagliflozin prokázal v klinických studiích po přidání k metforminu i k inzulinu významné snížení glykovaného hemoglobinu (HbA_1c), ale také snížení tělesné hmotnosti a krevního tlaku. Tyto výsledky potvrzují i data z reálné klinické praxe v ČR, kde empagliflozin u 78 diabetiků snížil HbA_1c o 11,9 mmol/mol, hmotnost o 3,4 kg a krevní tlak o 4,6/0,5 mm Hg (graf 1).

Jeho přínos tedy zasahuje nad rámec kompenzace glykémie a vyhovuje cílům léčby diabetiků – prodloužení života bez komplikací. Prof. Grunberger se připojil k názoru, že diabetologie dnes již není „glykocentrická“, podobně jako dr. Olšovský, který zdůraznil potřebu zohledňovat i další účinky antidiabetické léčby kromě snížení HbA_1c. Prof. Rušavý připomněl, že při léčbě diabetika nás zajímá jeho celková prognóza, nejen aktuální stav kompenzace glykémie.

Prof. Škrha se zastavil u otázky bezpečnosti inhibitorů SGLT‑2. Bezpečnost empagliflozinu hodnotila studie EMPA‑ ‑REG OUTCOME zahrnující přes 7 000 pacientů. Při porovnání s placebem empagliflozin v dávce 10 mg ani 25 mg významně nezvýšil výskyt močových infekcí, hypoglykémie, deplece objemu tekutin ani zlomenin. Výskyt diabetické ketoacidózy při léčbě empagliflozinem nepřesáhl 0,1 procenta a byl srovnatelný s placebem. V odborné literatuře se vyskytly pouze jednotlivé popsané kasuistiky pacientů s diabetickou ketoacidózou při léčbě canagliflozinem, empagliflozinem a dapagliflozinem. Patofyziologický mechanismus rozvoje euglykemické diabetické ketoacidózy při podávání inhibitorů SGLT‑2 ukazuje schéma 1.

Při této léčbě dochází s poklesem glykémie a inzulinémie ke zvýšení lipolýzy a mobilizaci volných mastných kyselin, tedy ke zvýšení β‑oxidace mastných kyselin a ketogenezi. Výsledkem může být ketony indukovaná nauzea, snížený přísun energie, zvracení a ztráty tekutin. Glykémie ovšem zůstává v rozmezí normálních hodnot a i těžká ketoacidóza může být normoglykemická.

V prevenci tohoto stavu je nutné:

| správně indikovat glifloziny

| nesnižovat dávku inzulinu o více než 25 procent, poučit pacienta, aby při potížích (nauzea, zvracení) kontaktoval ošetřujícího lékaře

| zajistit dostatečný přísun tekutin

| nesnižovat příliš dávky sacharidů

Euglykemická diabetická ketoacidóza je při léčbě glifloziny raritní situace, je ale třeba na ni myslet a v případě jejího vzniku inhibitor SGLT‑2 vysadit, zajistit podání inzulinu a dostatečný přívod tekutin. Prof. Grunberger uvedl, že na výroční konferenci Americké diabetologické společnosti (ADA) v říjnu 2015 byly na základě zpráv z roku 2014 o výskytu ketoacidózy při léčbě glifloziny shrnuty všechny případy zaznamenané farmaceutickými společnostmi i lékaři. Z jednání vyplynul jednoznačný závěr, že přínos léků předčí zjištěné riziko. Doc. Prázný zdůraznil, že při léčbě glifloziny musejí lékař i pacient „vědět, co dělají“. Pacienta je nutné poučit, jak riziko nežádoucích účinků snížit, i o tom, kdy je třeba ihned volat lékaře. Rovněž upozornil, že genitální mykózy, které se mohou objevit jako nežádoucí reakce na léčbu glifloziny, stačí přeléčit. Nejsou důvodem k vysazení této skupiny antidiabetik. Jak shrnul prof. Škrha, glifloziny jsou při respektování indikací a kontraindikací bezpečné a jejich přínos jednoznačně převažuje riziko možných nežádoucích účinků.

Dopad, jaký měly výsledky studie EMPA‑REG OUTCOME na vývoj preskripce antidiabetik v USA, přiblížil prof. Grunberger. Výsledky této studie byly prezentovány 17. 9. 2015 na kongresu Evropské diabetologické společnosti (EASD) ve Stockholmu. Od tohoto data byl zaznamenán významný vzestup preskripce empagliflozinu u praktických lékařů v USA z necelých devíti procent v září 2015 na 15,6 procenta v listopadu 2015 a u endokrinologů dokonce z 15 procent na 27,2 procenta. V lednu 2016 vydala Americká endokrinologická společnost (ACE) nový algoritmus kontroly glykémie, který hned od zahájení terapie doporučuje dvoj‑ až trojkombinace antidiabetik, upřednostňuje léčbu, která nezvyšuje tělesnou hmotnost a nese minimální riziko hypoglykémie. V USA je dnes k dispozici více než padesát léků k léčbě diabetu. Důležité je léčbu vybírat individuálně podle přínosu konkrétního léku pro konkrétního pacienta. Cílem léčby je předcházet komplikacím a prodloužit kvalitní život. Na dotaz prof. Svačiny, zda americký pacient zasahuje do vlastní léčby, prof. Grunberger potvrdil velký zájem diabetiků o problematiku jejich onemocnění, včetně zájmu o nejžhavější novinky a informace o lécích vázaných na lékařský předpis, na které je v USA možná reklama pro veřejnost. Pacientům ovšem chybějí odborné informace a komplexní pohled na celkový zdravotní stav. Zájem pacienta o vlastní chorobu je ovšem příležitostí, kterou lze velmi dobře využít při edukaci. Na dotaz, zda lze výsledky pozorované u empagliflozinu ve studii EMPA‑REG OUTCOME považovat za class effect, prof. Grunberger uvedl, že pro takové tvrzení bychom museli mít důkazy, které zatím chybějí.

Doc. Václavík se z pohledu kardiologa zamýšlel nad otázkou, proč jsou diabetici rizikoví z kardiovaskulárního hlediska. Připomněl dvojnásobnou mortalitu diabetiků v porovnání s odpovídající populací osob bez diabetu i exponenciální růst mortality při kombinaci diabetu s dalšími rizikovými faktory (např. diabetici po IM mají mortalitu zvýšenou čtyřikrát). Akutní IM může být navíc první manifestací dosud skrytě probíhajícího diabetu. U pacientů hospitalizovaných pro akutní IM bez známého diabetu 2. typu byl na základě perorálního glukózového tolerančního testu (oGTT) ve 31 procentech zjištěn diabetes a ve 35 procentech porušená glukózová tolerance. Prognóza pacientů po IM, kteří mají diabetes, je horší než prognóza nediabetiků po IM. I u diabetiků, kteří jsou po IM intenzivně léčeni statiny, přetrvává výrazně vyšší reziduální riziko než u nediabetiků. Diabetici by měli dostat všechny léky, které dokáží snížit výskyt kardiovaskulárních příhod. Dr. Olšovský připomněl, že výskyt KV příhody u člověka, který má diabetes, ho automaticky řadí do skupiny pacientů s velmi vysokým KV rizikem. U řady pacientů je navíc diabetes diagnostikován až po prodělané KV příhodě. Jak upozornil prof. Škrha, jde o skupinu pacientů s velmi vysokým KV rizikem, kteří již navíc mají cévní postižení. Zdůraznil, že dnes je třeba každého diabetika posuzovat individuálně, protože možnosti léčby jsou mnohem širší než před dvaceti lety, kdy byly k dispozici jen dvě třídy antidiabetik.

Prim. Veselý se zamýšlel nad otázkou, kdy je u diabetika s KV onemocněním na čase jednat. Předpokládaná délka života takových pacientů je významně zkrácena, průměrně o 4 380 dní (12 let). Dosud nás zřejmě trochu svazují výsledky studie UKPDS, ve které na rozdíl od závěrů studií s intenzivní kontrolou krevního tlaku nebyl prokázán významný přínos intenzivní kompenzace glykémie na úmrtnost v souvislosti s diabetem, výskyt CMP ani na celkovou úmrtnost. Hlavní přínos intenzivní kompenzace glykémie spočíval v redukci mikrovaskulárních komplikací a výskytu IM. Výsledky studie ACCORD následně vedly k paušalizaci těchto závěrů. Jaké rizikové parametry tedy můžeme léčbou změnit? Z pohledu kardiologa jde určitě o kompenzaci dyslipidémie, krevního tlaku, trombocytů, ale také srdeční frekvence, fibrinogenu aj. Diabetologa bude především zajímat kompenzace glykémie, prevence inzulinové rezistence, mikrovaskulárních komplikací, postižení ledvin, diabetické nohy apod. Empagliflozin pokrývá požadavky na léčbu diabetiků jak ze strany kardiologů, tak ze strany diabetologů: kompenzuje glykémii, snižuje krevní tlak a brání vzniku inzulinové rezistence. Prediktorem nepříznivé prognózy diabetiků jsou také hospitalizace pro srdeční selhání. Proto u pacientů s velmi vysokým KV rizikem není čas čekat na rozvoj srdečního selhání, ale je třeba ihned intervenovat. Doc. Václavík doporučuje provádět standardně oGTT u pacientů za 6–8 týdnů po akutním koronárním syndromu. Prof. Grunberger poukázal na překrývání pohledu diabetologa a kardiologa při péči o diabetika s KV onemocněním a připomněl studii STENO2, ve které měli pacienti farmakoterapeuticky pokryty všechny rizikové faktory (užívali statiny, ACEI, kyselinu acetylsalicylovou, antidiabetika, byli zapojeni v redukčním programu a v programu pohybové aktivity) a jejíž výsledky prokázaly významné snížení mortality. Vzhledem ke zkrácení očekávané délky života u diabetiků s KV onemocněním je třeba co nejdříve ovlivnit rizikové faktory, které ovlivnitelné jsou.

Farmakoterapie ovšem ovlivní rizikové faktory diabetiků pouze tehdy, pokud ji budou užívat. Nadměrný počet předepsaných léků dodržování léčby zhoršuje. Proto prof. Rušavý doporučuje vybrat především ty nejdůležitější léky a snížit počet užívaných tablet. Nová doporučení České diabetologické společnosti z roku 2016 kladou za cíl léčby diabetu prodloužení a zkvalitnění života. Prvořadým úkolem terapie diabetika by měla být léčba hyperglykémie, léčba nadváhy nebo obezity, zachování funkce β‑buněk a absence hypoglykémií. Již při zahájení léčby diabetika je možné nasadit dvojkombinaci léků. Prof. Rušavý osobně doporučuje metformin v kombinaci s gliflozinem nebo gliptinem nebo inkretinem. Deriváty sulfonylurey po čtyřech letech ztrácejí svoji účinnost, protože dojde k vyčerpání kapacity β‑buněk. Čeští lékaři si velmi oblíbili dvoj‑ a trojkombinace antihypertenziv v jedné tabletě. Proto nejspíš také uvítají možnost fixní kombinace dvou antidiabetik, jakou nabízí Synjardy (850 nebo 1 000 mg metforminu + 5 mg empagliflozinu). Tato fixní kombinace prokázala účinné snížení HbA_1c spolu s významným snížením tělesné hmotnosti (graf 2).

Prim. Olšovský souhlasil, že dnes již můžeme použít bezpečnou dvojkombinaci antidiabetické léčby hned při zahájení terapie. Prof. Škrha připomněl, že na začátku rozvoje diabetu je choroba léčbou nejvíce ovlivnitelná. Při léčbě se opíráme o medicínu založenou na důkazech. Dnes máme kvalitní důkazy z dobře uspořádaných studií, které postupem času povedou k úpravě terapeutických doporučení a ovlivní i jednání se zdravotními pojišťovnami o podmínkách úhrady léčby ze zdravotního pojištění. Dnes lze léčit diabetes individuálně s využitím účinných a bezpečných léků. Prim. Olšovský seznámil účastníky kongresu s vývojem kasuistiky prezentované v roce 2015. Jednalo se o 50letého pacienta s diabetem 2. typu diagnostikovaným před třemi lety, bez diabetických komplikací. Pacient měl hypertenzi, dyslipidémii, BMI 28 kg/m2 a fyzicky náročnou práci (dělník ve stavebnictví). Léčba metforminem v roce 2015 selhávala (HbA_1c 60 mmol/mol, lačná glykémie – FG 5,2–6,4 mmol/l, postprandiální glykémie – PPG 8,1–11,2 mmol/l). K metforminu byl přidán linagliptin (Trajenta) 1× denně 5 mg. Po třech měsících klesl HbA_1c na 51 mmol/mol, FG na 4,2–5,9 mmol/l a PPG na 5,8–8,2 mmol/l. Pacient byl převeden na fixní kombinaci metforminu s linagliptinem (Jentadueto) a po šesti měsících bylo dosaženo hodnoty HbA_1c 48 mmol/mol a FG a PPG byly nadále uspokojivé. Pacientovi se nezměnila tělesná hmotnost, neměl hypoglykémie, léčbu výborně toleroval a byl s ní spokojen. Po 18 měsících, v roce 2016, pacient pokračuje v léčbě fixní kombinací metforminu s linagliptinem (2× denně 2,5/1 000 mg), HbA1c byl při posledním vyšetření 49 mmol/l, rovněž FG a PPG byly uspokojivě kompenzovány. Pacient je nadále bez diabetických komplikací, bez hypoglykémií a jeho hmotnost se významně nezměnila (+ 2 kg). Linagliptin zajišťuje účinnou a dlouhodobou kompenzaci glykémie bez nutnosti řešit další otázky související s léčbou, např. renální a jaterní funkce, dávkování. Výhodou linagliptinu je navíc renoprotektivní efekt. Prof. Grunberger uvedl, že v USA je k dispozici fixní kombinace linagliptinu s empagliflozinem, kterou může praktický lékař předepsat hned při zahájení léčby diabetu. Vyzdvihl vyrovnaný účinek této kombinace na koncentraci glukagonu. Prim. Veselý poznamenal, že linagliptin znamená „polovinu práce pro kardiologa“.

Funkci ledvin u diabetiků se věnoval prof. Tesař. Připomněl, že s progresí diabetického postižení ledvin progreduje i KV onemocnění. Alespoň mírné zpomalení eGFR lze zjistit u většiny diabetiků. Při poklesu renální funkce stoupá KV riziko exponenciálně. Proto je u diabetiků vhodné volit léky, které nezhoršují renální funkce. Ukázalo se, že podávání derivátů sulfonylurey riziko progrese renálního postižení zvyšuje. V retrospektivní studii z roku 2012, která hodnotila vliv perorálních antidiabetik na funkci ledvin, bylo u kohorty 93 577 diabetiků léčených perorálními antidiabetiky se vstupní eGFR > 1 ml/s hodnoceno riziko poklesu eGFR o 25 procent a rozvoje konečného stadia renálního selhání. Pacienti léčení deriváty sulfonylurey měli o 20 procent vyšší riziko sledovaného parametru než pacienti léčení metforminem. Při volbě antidiabetik je třeba mít také na paměti, že funkce ledvin diabetiků je nestabilní, je nutno počítat s akutním zhoršením při užívání léků, průvodních chorobách a komplikacích a jiných terapeutických intervencích. Bylo prokázáno, že riziko akutního zhoršení funkce ledvin stoupá již při mírném snížení eGFR a je vždy větší u diabetiků než u nediabetiků. Nestabilní renální funkce zhoršuje možnost správného snižování dávek léků, včetně perorálních antidiabetik. Proto je vhodné volit přednostně léky, jejichž dávkování na funkci ledvin nezávisí. Linagliptin je jediný DPP‑4 inhibitor, který není primárně vylučován ledvinami. Renální exkrece linagliptinu činí pouze pět procent v porovnání se 75–87 procenty u ostatních glutinů (graf 3).

Znamená to, že linagliptin je vhodný i u diabetiků se sníženou eGFR, ale rozhodně není chybou jeho podávání při dobré renální funkci. Jak uzavřel prof. Tesař, používejme léky, které nezatěžují ledviny, a případně mají potenciál jejich stav zlepšovat. Zpomalení progrese diabetického onemocnění ledvin snižuje kardiovaskulární riziko.

Doc. Prázný shrnul hlavní sdělení, které vyplynulo z celé diskuse. Cílem léčby diabetiků je prodloužení života a prevence komplikací. Vzhledem k tomu, že diabetici jsou pacienti s vysokým kardiovaskulárním rizikem, měl by každý z nich užívat lék, který dokáže KV riziko snížit. Pokud máme léky, které prokázaly příznivý vliv na rizikové parametry nebo dokonce na více rizikových faktorů, neměli bychom čekat, ale co nejdříve je uplatnit v praxi. Diabetikům běží čas.

Zdroj: Medical Tribune