Ve světle žárovek a za nimi

Kdyby se konalo o dva týdny později, mohli by řečníci oznámit: 10. listopadu Výbor pro humánní léčivé přípravky Evropské lékové agentury doporučil ocrelizumab (Ocrevus) ke schválení pro použití v EU pro progresivní formu roztroušené sklerózy.

Hlavním tématem dvou sympozií, která společnost Roche podpořila, byla verifikace skutečné aktivity choroby, která není vždy odrazem klinických projevů. Naopak, jak prohlásila docentka Dana Horáková, klinické projevy jsou jen špičkou ledovce. Skutečná aktivita choroby je zraku skryta a projeví se progredující disabilitou. Na významu proto nabývají metody, které umožňují monitorovat změny CNS, především jsou to nálezy na magnetické rezonanci (MRI).

Zkoumání známého neznámého

Prvnímu sympoziu předsedal doktor Martin Duddy (Belfast, Velká Británie), jehož vědecká práce se týká zejména role B lymfocytů u RS a imunitní odpovědi na léky ovlivňující průběh onemocnění. Jak podotkl, v posledních letech zaznamenáváme nejen boom nových léčivých přípravků pro nemocné s RS, ale především boom informací. Přesto nám doposud chybějí prediktivní markery, které by včas upozornily na vysokou aktivitu onemocnění. V brzké budoucnosti se snad i Evropa dočká léku na progresivní formy RS.

Profesor Douglas Arnold (Montreal, Kanada) se v úvodu zeptal: Co nám vlastně MRI ukazuje? Přítomnost gadolinium enhancujících lézí a T2 vážených lézí vysvětluje zhruba jen ze 60 procent progresi RS a efekt léčby. Narůstající objem lézí a atrofizace mozku vedou k dlouhodobé progresi disability, ale nevysvětlují vše.

K detekci a vysvětlení dalších imunopatologických a patologickoanatomických změn při progresi RS mohou přispět nové technologie. Arachnoideální zánět může mít korelát ve zvýraznění leptomeningeální tkáně, subpiální léze a demyelinizace (nejde o leukokortikální léze) jsou detekovatelné při zobrazení sedmiteslovou MRI, heterogenní aktivace mikroglií ozřejmí translokační protein (TSPO) při vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET) a nadále je nutné dlouhodobě sledovat vývoj lézí pomocí opakovaných MRI, změnu fenotypu RS a detekovat pomalu se vyvíjející léze.

Na několika snímcích pak profesor Arnold ukázal, jak vypadají meningeální folikuly B lymfocytů u SP RS, které přiléhají k extenzivním subpiálním demyelinizovaným lézím typu III, jak se znázorňuje zvýraznění leptomening (MRI 7 T v postkontrastním zobrazení MP2RAGE), a především jak vypadá kortikální demyelinizace na MRI s vysokým rozlišením (7 T), a to i po převedení do 2D obrazu.

Je nutné detekovat nejen nové léze, ale také věnovat pozornost „opakujícím se“ lézím a sledovat vývoj jednotlivých lézí.

Závěrem profesor Arnold připomenul, že konvenční MRI lze odhalit jen limitovaný podíl případů progredující RS.

Kudy od RIS k SP RS?

Profesor Stephen L. Hauser (San Francisco, USA) podrobně vysvětlil přechod mezi jednotlivými stadii RS od CIS až po SP RS se zdůrazněním tresholdu klinické progrese disability. Relapsy jsou jen nahodilé projevy lézí, které jsou ve většině případů klinicky němé, ale právě úbytek mozkové tkáně (zvětšování objemu lézí a úbytek celkové mozkové tkáně) vede k progresi disability a k SP RS. Podle nálezů na MRI můžeme znaky RR RS pozorovat už i u RIS (radiologicky izolovaného syndromu), CIS (klinicky izolovaného syndromu), až po časná stadia SP RS, zatímco progrese na MRI ve smyslu SP RS lze vysledovat již ve stadiu RR RS, řekl profesor Hauser.

Tradiční pohled na imunopatogenezi RS říká, že časné zánětlivé změny u RS vedou k demyelinizaci a zániku axonů, přičemž regenerace nervových vláken je mizivá. Dále profesor Hauser uvedl, že progresivní RS je chorobou bílé mozkové tkáně. U chronických aktivních lézí se nachází nezánětlivé jádro, které je obklopeno aktivovanými mikrogliemi, aktivovanými astrocyty, což ústí v poškození axonů, zvětšující se léze a ztrátu axonů. Difuzní zánět bílé hmoty vede k nestabilitě myelinu a poškození axonů, což je pravděpodobně ovlivněno i neurodegenerací ve vzdálených lézích v bílé hmotě. Nově je objevena role aktivovaných mikroglií, které indukují vznik A1 astrocytů (prostřednictvím IL‑1α, TNF a C1q), což vede k axonální/neuronální patologii. Zánětlivé změny bílé hmoty jsou detekovány i bez poruchy hematoencefalické bariéry.

Demyelinizace šedé hmoty narůstá v čase a stává se výraznější než změny v bílé hmotě u SP RS. Kortikální léze však mohou představovat klíčový moment při přechodu z RR RS na SP RS. Kortikální subpiální léze převažují a mohou ovlivňovat více než polovinu povrchu šedé hmoty. V chronických případech se jedná o typicky nezánětlivé změny bez depozit imunoglobulinů (IgG). Avšak tyto léze jsou spojeny se zánětem přilehlých mening a folikuly obsahujícími vysoký počet B lymfocytů.

Progresivní RS je podle profesora Hausera onemocněním mozkové kůry. Demyelinizace šedé hmoty narůstá v čase a převažuje nad lézemi v bílé hmotě u SP RS. Právě kortikální léze mohou být patologickým korelátem přechodu od RR RS do SP RS. Kortikální atrofie koreluje také s progresí klinické disability.

Na příkladu studie EPIC vysvětlil profesor Hauser progresi RS do SP RS u léčených a neléčených pacientů, v níž léčba významně oddálila progresi do SP RS v desetiletém horizontu sledování. Pacienti, kteří v prvních dvou letech po stanovení diagnózy dosáhli NEDA (no evidence of disease activity), měli z dlouhodobé perspektivy lepší prognózu.

Dlouhodobé klinické výsledky pak korelovaly se stupněm mozkové atrofie.

Význam dlouhodobého sledování, aneb Mr. Blue a Mr. Red

Velmi zajímavou a originální prezentaci přednesla na mezinárodním neurologickém kongresu ECTRIMS 2017 v Paříži docentka Dana Horáková (1. LF UK a VFN Praha). „Předpokládám, že většina posluchačů jsou kliničtí pracovníci jako já, takže se budu věnovat především praktickému hledisku,“ uvedla úvodem docentka Horáková. Roztroušená skleróza (RS) je velmi variabilní onemocnění, jehož průběh se liší pacient od pacienta. Existuje sice malé procento pacientů, kteří i bez léčby zůstávají stabilní, bohužel většina pacientů se bez léčby progresivně horší. Při terapii je nutné postupovat individualizovaně, což umožňují nové léčivé přípravky, které se objevily v posledních deseti letech. „Jsou nemocní, kteří hned v počátcích onemocnění vyžadují léčbu vysoce efektivními léky, na druhou stranu řada pacientů dlouhodobě profituje z léků 1. volby,“ upozornila Dana Horáková. Problém je, že stále chybí spolehlivý nástroj pro monitorování aktivity onemocnění, který by verifikoval stabilitu nebo vzrůstající aktivitu onemocnění, respektive by pomohl určit správný čas k eskalaci léčby.

Následně docentka Horáková představila magnetickorezonanční (MR) program, který probíhá v pražském RS centru již od roku 1999. V tomto projektu bylo do prosince 2015 vyšetřeno více než 3 500 pacientů, což představuje provedení zhruba 20 000 skenů na tomtéž přístroji (1,5 T Philips) standardizovaným protokolem (1 mm 3D T1W; 1,5 mm FLAIR). Podskupinou pacientů tohoto programu je studie ASA se 181 pacienty, kteří jsou sledováni po dobu 14–18 let a každý z účastníků této studie absolvoval asi 20 skenů. Výhodou je porovnatelnost snímků, protože byly provedeny za standardizovaných podmínek na stejném přístroji.

Dále docentka Dana Horáková představila výstupy projektu, což jsou současně i parametry monitorace aktivity onemocnění, respektive úspěšnosti léčby. Jde jednak o sledování lézí: počet a objem T2/T1 lézí, a pak o velmi důležitý parametr: o změnu objemu mozku/mozkovou atrofii vyjádřenou v procentech úbytku z celkové mozkové tkáně a o sledování regionální atrofizace (corpus callosum, thalamus, šedá a bílá hmota, mícha…). Porovnání aktuálního skenu a měření s výchozími vypovídá o průběhu onemocnění u konkrétního pacienta.

Význam sledování dokumentovala docentka Horáková dvěma kasuistikami dvou mužů: Mr. Red a Mr. Blue.

Mr. Red je pětačtyřicetiletý úředník, který má diagnostikovanou RS od 31 let (tj. 14 let trvání onemocnění) při vstupním EDSS 0 (EDSS je klinická škála používaná pro hodnocení disability, 0 = normální nález, 2 = minimální neurologický nález, 4 = dosah chůze 500 m). Je léčen IFNβ‑1a od potvrzení diagnózy. Mr. Blue je sedmačtyřicetiletý prodavač, u něhož byla RS zjištěna ve 28 letech (tj. 19 let trvání RS) při vstupním EDSS 1. Léčba byla zahájena dva roky po stanovení diagnózy také IFNβ‑1a.

Klinický průběh u Mr. Red: v prvním roce byly zaznamenány dvě ataky a třetí s ročním odstupem po druhé. Současně došlo k progresi disability z EDSS 0 na EDSS 2. Následovalo čtyřleté období klinické stability onemocnění, přičemž na MR v této době dochází k progresi (nové léze a redukce objemu mozku). Po čtyřech letech dochází ke klinickému relapsu a v následujícím roce ke dvěma dalším relapsům (vždy poruchy hybnosti). Proto byla navýšena dávka IFNβ‑1a. Pro další neurologické – senzitivní potíže (dva relapsy) byla následně léčba eskalována na natalizumab. Při této terapii došlo ke stabilizaci onemocnění, ale pro sérokonverzi protilátek proti JC viru byla léčba změněna a Mr. Red je léčen fingolimodem. Současné EDSS činí 4 (středně těžká hemiparéza s omezením chůze na 500 m, kognitivní a sfinkterové obtíže). Sledování MR prokázalo na začátku onemocnění objem lézí (lesion load) 1,52 cm³, za 11 let onemocnění se zvýšil na 7,14 cm³. Celkový objem mozku oproti výchozí hodnotě poklesl o 6,03 procenta, přičemž objem corpus callosum poklesl o 22,4 procenta. Důležité poznání je, že objem lézí a atrofizace mozku progredovaly i ve fázi klinické stability choroby.

Klinický průběh u Mr. Blue: Po první atace (mírné parestezie v noze) následovaly v dalším roce dva relapsy (mírná paréza pravé dolní končetiny a paréza lícního nervu). V té době byla zahájena terapie IFNβ‑1a. Po dalších pěti letech se objevuje další relaps (mírná paréza levé ruky), za dalších šest let dochází k doposud poslednímu relapsu (mírné senzitivní potíže). Ze vstupní hodnoty EDSS 1 došlo k progresi na EDSS 1,5. Nálezy MR potvrzují stabilitu onemocnění: počáteční celkový objem lézí činil 1,55 cm3 a po 13 letech se zvětšil na 2,68 cm3; k atrofizaci mozku prakticky nedochází (pokles objemu mozku o 2,55 procenta a corpus callosum o 0,29 procenta).

Příklad těchto dvou pacientů s velmi podobnou vstupní charakteristikou jak klinickou, tak MR, poukazuje na to, že pro zcela odlišný další průběh RS je nutné k terapii přistupovat individualizovaně s přihlédnutím k MR nálezům, protože klinické projevy tvoří jen špičku ledovce aktivity RS. Kvantifikace MR tak významně pomáhá při sledování aktivity onemocnění v CNS. To má velký význam zejména u mladých pacientů, kteří mají v době počátku nemoci relativně velkou mozkovou rezervu a jsou schopni po určitou dobu kompenzovat změny v CNS způsobené RS. Bohužel po překročení určité hranice již dochází k nevratným změnám a ani nejúčinnější současné léky nejsou schopny navrátit ztracené funkce. Monitoring pomocí kvantitativní MR může významně napomoci v odhalení subklinické aktivity a včasné eskalaci léčby, která může zmírnit progresi onemocnění, uzavřela docentka Dana Horáková.

Konec binárního modelu roztroušené sklerózy?

Věříme tomu, co vidíme – tak zněl podtitul druhého sympozia společnosti Roche. Sympoziu opět předsedal doktor Martin Duddy (Belfast, Velká Británie), který představil hlavní body sympozia:

• Binární model RS omezuje naše myšlení, protože všechny typy RS jsou vyvolány stejnými faktory, ale v jiné proporci.

• Nové akutní zánětlivé příhody jsou rozloženy po celý průběh onemocnění a všechny patologické děje se mohou odehrávat kdekoli v CSN a v jakémkoli čase.

• Existuje široká škála zánětlivých změn v CNS, nejen nové T2 léze.

• K progresi nedochází výhradně jen v souvislosti s neurodegenerací.

Doktor Duddy pokračoval první prezentací, jejímž cílem bylo představit RS jako progresivní onemocnění. Jde v počátcích onemocnění o subklinickou formu, nebo spíše o nepoznanou RS? Ve stadiu CIS má 57 procent nemocných kognitivní poruchu (zdravé kontroly jen v sedmi procentech). Progredující EDSS je nepřímo úměrná zaměstnanosti, přičemž progrese je nezávislá na počtu relapsů (PIRA, progression independent on relapse activity). Následně zopakoval fakta z předchozího sympozia o významu kortikálních změn a difuzních změn bílé hmoty pro progresi RS, které jsou detekovatelné na MRI s vysokým rozlišením.

Oživujícím zpestřením byl přehled historických milníků výzkumu RS od Charcotovy klasifikace RS z roku 1868 až po jednadvacáté století, které přineslo průlomové léky a novou naději pro nemocné. Završením současného pokroku by mělo být uvedení prvního léku pro progresivní formy RS. Závěrem dr. Duddy řekl, že pravděpodobně podceňujeme význam léčby progresivních forem RS léky, které jsou zaměřeny proti zánětu.

Kasuistiku jedenatřicetiletého pacienta přednesl doktor James Overel (Glasgow, Velká Británie). Jeho příběh začíná v květnu 2007 (věk 21 let, EDSS 0). První ataka se projevila jako omezená citlivost pravé ruky a nohy a následovala úplná úzdrava. Pacient opustil studia a pracoval jako mechanik po dobu jednoho roku. V červnu 2008 došlo k relapsu, byla diagnostikována RR RS a bylo započato s léčbou IFNβ‑1a. Pro neutropenii byla léčba po roce a půl ukončena. Pro relapsy opakující se v ročních intervalech a pro progresi EDSS (v roce 2012 EDSS 4) a progresi nálezu na MRI byl léčen perorálním přípravkem. Do roku 2015 progredovalo skóre EDSS na 7 a léčba byla změněna na natalizumab. Do roku 2017 nedošlo ke změně nálezu na MRI a nemocný zůstává na terapii natalizumabem při EDSS 7. Za deset let průběhu RS nemocný prodělal pět atak, ale v „klidové“ fázi došlo k progresi nálezu na MRI v mozkovém kmeni. Při vysoce účinné terapii je jak klinický, tak MRI stav stabilizovaný.

Roztroušená skleróza má podklad v akutním i chronickém zánětu a sekundární neurodegeneraci, přičemž akutní zánět mírně předchází chronický zánět a neurodegeneraci, což se v časové posloupnosti projeví jako ataky s úplným uzdravením, ataky s neúplným uzdravením a následně progrese disability bez relapsů. Tomu odpovídají anatomické změny v CNS: akutní zánět (T1 gadolinium enhancující léze/nové T2 léze), perzistující léze, chronický zánět (leptomeningeální folikuly) a „pálící“ léze, přičemž ve všech fázích dochází k atrofizaci mozku.

Pro roztroušenou sklerózu lze najít, jako pro další choroby, vícero léčebných cílů, jejichž ovlivněním se změní průběh onemocnění. RS je onemocnění s velmi variabilním průběhem, pro něž jsou charakteristické atributy akutní a chronický zánět, který u RS vede k demyelinizaci a axonální ztrátě, jež je variabilní svou lokalizací, tíží a timingem. Akutní zánět je adaptivní, vnitřní a spíše místní. Chronický zánět je více difuzní. Progrese není známkou tíže, ale formy onemocnění. Přestože se u RS objevuje mnoho rozdílných charakteristik a variant klinického průběhu, je RS jediným onemocněním.

Zdroj: MT