V Kolíně se mluvilo o Hodgkinově lymfomu

Mezinárodní sympozium o Hodgkinovu lymfomu (HL) se tradičně koná každé tři roky v Kolíně nad Rýnem. Kongres se konal v historické budově Gürzenich, která leží v centru Kolína, nedaleko od nábřeží Rýna.

Současné výsledky primární léčby Hodgkinova lymfomu (HL) jsou velkým úspěchem moderní onkologie. Pozornost klinických studií je nyní zaměřena dvěma směry:

• snížení závažných pozdních následků primární terapie, které zvyšují morbiditu a mortalitu vyléčených nemocných; jedná se především o kardiotoxicitu a sekundární malignity.

• deset až třicet procent pacientů (převážně pokročilých a intermediárních stadií) je i přes velké pokroky moderní polychemoterapie a sofistikované metody radioterapie na léčbu rezistentních nebo v dalším průběhu opakovaně relabují (RR HL). Vysokodávkovaná terapie (HDT) následovaná autologní transplantací periferních kmenových buněk (ASCT) je úspěšná u prvního relapsu asi u poloviny nemocných. Progrese/relaps po ASCT má již špatnou prognózu (OS 10,5– 27,6 měsíce).

V obou bodech se významně uplatňují nové léčebné strategie, experimentálně zařazované do první linie léčby a především do léčby relapsů (brentuximab vedotin, PD‑1 inhibitory – nivolumab a další).

Prognostické faktory

Kromě standardních (klinických) prognostických faktorů (Hasenclever, Diehl; NEJM, 1998) se dostávají do popředí biologické markery, které zkoumají vztah k prognóze Hodgkinova lymfomu (IL‑6, IL‑1‑RA, IL‑10, TNF‑R+, cell free EBV DNA, sCD30, s Galectin‑1, sCD163, exprese HLA I, II, exprese PD‑1/PD‑L1/2, CD80/86/CTLA‑4, Lag3, miRNA atd.). Jako prognosticky nejslibnější se jeví zvýšení sérové koncentrace TARC (thymus and activation regulated chemokine) před léčbou a pokles sérové koncentrace TARC po léčbě. V některých studiích korelovaly koncentrace TARC s výsledkem PET vyšetření před léčbou, v průběhu a na konci léčby. Všechny výše uvedené biologické prognostické markery jsou v rovině experimentálního výzkumu (zatím bez ovlivnění léčby pacientů).

Celkový metabolický objem nádoru (total metabolic tumor volume, TMTV) prokázaný PET/CT v době diagnózy nově kvalifikuje nejaktivnější části nádoru. K PET pozitivitě tumoru přispívají různé mechanismy vychytávání glukózy prostřednictvím GLUT1 v HRS buňkách a pomocí GLUT3 v mikroprostředí.

Přibližně 25 procent pacientů má v době diagnózy vysokou hodnotu TMTV (nad 350 ml) a tím zároveň vyšší riziko PET2 pozitivity. Hodnota TMTV nad 350 ml představuje negativní prognostický faktor u PET2 pozitivního HL (dvouletý progression‑free survival – PFS 63,2 procenta).

Počáteční a intermediární stadia

Německá studijní skupina léčby HL (German Hodgkin Study Group, GHSG) referovala dlouhodobé výsledky léčby časných stadií HL u pacientů zařazených do studií HD7 a HD10 (medián sledování 120 a 98 měsíců). Tyto studie potvrdily aktuální standard léčby časných stadií: 2× ABVD + 20Gy IF RT (desetiletý PFS byl 87,2 procenta, OS 94,1 procenta). Výskyt sekundárních nádorů a dlouhodobé orgánové toxicity vyžaduje delší sledování. U intermediárních stadií v GHSG studiích (HD8 a HD11) byl prezentován medián sledování 153 a 106 měsíců. Po léčbě 4× ABVD + 30Gy IF RT byl 10letý PFS 83,3 procenta. U intermediárních stadií byla v dalších studiích léčba intenzifikována (2× BEACOPP eskalovaný + 2× ABVD + 30Gy IF RT).

André a spol. provedli u pokročilých stadií analýzu čtyř randomizovaných studií, které srovnávaly BEACOPP oproti ABVD. Eskalovaný BEACOPP vedl k statisticky signifikantnímu zlepšení celkového přežití po 18 měsících od randomizace, zvýšil 5letý PFS, měl ale vyšší hematologickou toxicitu a vyšší počet sekundárních akutních leukémií (3,6 procenta oproti 2,7 procenta po ABVD). Významné je snížení potřeby autologních transplantací kmenových buněk na polovinu (6,4 procenta oproti 13,8 procenta po ABVD).

Dlouhodobé sledování ve studii SWOG S0816 (Friedberg a spol.) překvapivě prokázalo 61 relapsů ve skupině pacientů s negativním nálezem PET2 (po dvou cyklech ABVD) u pokročilých stadií HL (2letý PFS 82 procenta). Je zřejmé, že snaha o úpravu léčby po interim PET má své limity.

V Kolíně zaznělo několik přednášek, které se věnovaly první linii léčby u HL a modifikaci léčby podle interim PET/CT vyšetření (Raemaekers, Johnson, Brice, Friedberg). Aktuální doporučená standardní léčba první linie v České republice zůstává beze změn.

Cheson a spol. referovali o předběžné úpravě Lugano klasifikace (Lymphoma Response to Immunomodulatory Therapy Criteria, LyRIC), která se týká kritérií odpovědi u lymfomů léčených imunomodulačními látkami (viz Cheson et al., Blood. 2016 Aug 29, pii: blood‑2016‑05‑718528). Imunomodulační látky (např. checkpoint inhibitory, lenalidomid, rituximab, ibrutinib, brentuximab vedotin) mohou navodit tumor flare nebo pseudoprogresi na PET/CT.

Tumor flare představuje souhrn přechodných příznaků od bolestivého zvětšení LU se zvýšenou teplotou a lymfocytózou v krevním obrazu až po zarudnutí a bolesti v kostech. Pro případy tumor flare a pseudoprogrese byl zaveden pojem neurčitá odpověď (indeterminate response). LyRIC klasifikace je modifikací Lugano klasifikace, která přidává k hodnocení odpovědi na léčbu i neurčitou odpověď, která umožňuje pokračování v léčbě výše uvedenými imunomodulačními látkami do doby, kdy další zobrazovací vyšetření a ev. biopsie potvrdí progresi.

Rozlišují se tři typy neurčitých odpovědí (IR): IR1 – zvětšení tumorózní masy ≥ 50 procent z šesti měřitelných ložisek v prvních 12 týdnech léčby bez zhoršení celkového klinického stavu. IR2 – objevení se nových ložisek nebo zvětšení jednoho nebo více ložisek tumoru ≥ 50 procent kdykoli v průběhu léčby v případě, že není přítomna progrese celé tumorózní masy měřitelné podle SPD z šesti ložisek. Fenomén se objevuje časně nebo později v průběhu léčby. IR3: Zvýšení vychytávání FDG v jednom nebo ve více ložiscích bez současného zvýšení velikosti nebo počtu ložisek.

Zinzani a spol. shrnuli předběžné výsledky kohorty C v multikohortové studii fáze II CheckMate 205, ve které byl nivolumab (humánní IgG4 monoklonální protilátka anti‑PD‑1) použit u stovky pacientů, kteří relabovali po autologní transplantaci kmenových buněk a po brentuximab vedotinu. Nivolumab prokázal klinicky významnou protitumorózní aktivitu s přijatelnou toxicitou: celková odpověď při mediánu sledování 8,8 měsíce byla 73 procent, medián trvání odpovědi činil sedm měsíců, šestiměsíční PFS byl 77 procent a OS 93,9 procenta. Nežádoucí účinky v souvislosti s nivolumabem se vyskytly u 68 procent pacientů – nejčastěji průjem, únava a reakce při aplikaci infuze (celkem u jedenácti procent pacientů). Toxicita 3.–4. stupně po nivolumabu se vyskytla u 19 procent pacientů.

Předběžné výsledky multikohortové studie fáze II KEYNOTE-087 s pembrolizumabem (monoklonální protillátka anti‑PD‑1) u 90 relabovaných/refrakterních pacientů s HL představili Moskowitz a spol. Pacienti relabující po léčbě brentuximab vedotinem (těžce předléčení, nevhodní k autologní transplantaci periferních kmenových buněk) odpověděli v 83 procentech na pembrolizumab. Z nežádoucích účinků se vyskytly ve 13 procentech febrilie, v deseti procentech průjem, dále kašel, únava a neutropenie (po osmi procentech). U čtyř pacientů se vyskytly nežádoucí účinky stupně 3 a 4 (neutropenie, průjem, kolitida, syndrom z uvolnění cytokinů, herpes zoster, lichenoidní keratóza, zvýšení koncentrací amylázy a lipázy).

U relabovaných/refrakterních pacientů s HL se testují nové režimy s brentuximab vedotinem: studie fáze II BRa‑ VE (kombinace brentuximab vedotinu s režimem DHAP) a studie fáze I označovaná jako E4412 (kombinace brentuximab vedotinu s ipilimumabem a nivolumabem).

Gravidita

U těhotných pacientek s HL je doporučeno v rámci úvodního stagingu použít zobrazovací metody bez ionizujícího zářeni, nejlépe magnetickou rezonanci. Asymptomatické pacientky není nutno během gravidity léčit. Doporučuje se vyčkat spontánního porodu a teprve potom zahájit léčbu. U symptomatických pacientek je možné použít vinblastin v monoterapii. Chemoterapii ABVD rezervovat jen pro malou skupinu těhotných pacientek s agresivním HL v pokročilém stadiu – zejména pokud jsou již po prvním trimestru těhotenství.

Protonová léčba

Velký ohlas a kladné reakce, zejména předních radioterapeutů z USA, vzbudila přednáška MUDr. Dědečkové a spol., která shrnula výsledky protonové léčby u 35 pacientů s masivním mediastinálním tumorem u HL v České republice, kteří měli minimální akutní toxicitu. K vyhodnocení dlouhodobé toxicity bude nutné delší sledování.

Přednáška byla pozitivně komentována předními představiteli radioterapie maligních lymfomů z USA: profesorem Joachimem Yahalomem, New York (předseda ILROG – International Lymphoma Radiation Oncology Group), a Richardem Hoppe, Stanford (člen ILROG). Dr. Dědečková referovala výsledky radioterapie protony 35 pacientů s bulky postižením mediastina metodou PBS (pencil beam scanning). U žádného pacienta nebyla prokázána akutní toxicita (pneumonitis, Lhermittův syndrom – poradiační myelopatie). Radioterapie PBS je navigována pomocí PET/CT, minimalizuje se dávka záření na životně důležité orgány (srdce, plíce, mícha). Očekává se, že bude výrazně nižší i pozdní toxicita (orgánová poškození, sekundární malignity), což má význam právě u mladých pacientů s Hodgkinovým lymfomem. Medián sledování souboru je zatím krátký (9,9 měsíce).

Zdroj: MT