Urikémie – staronový marker kardiovaskulárního zdraví

„Kyselina močová je komplexně zapojena do řady metabolických procesů, má vliv na oxidační stres a s tím i rozvoj inzulinové rezistence nebo endotelové dysfunkce. Mnozí pacienti s prostou laboratorní hyperurikémií by tak mohli profitovat z časné terapie zaměřené na normalizaci koncentrace tohoto produktu. Bylo by tedy žádoucí přenést tento koncept do rutinní klinické praxe,“ sdělil na letošním kongresu ESC v Barceloně prof. Claudio Borghi, MD, FESC, FAHA, z Univerzity v Bologni v Itálii. Tuto část programu podpořila společnost Menarini.

Prof. Borghi hned v úvodu zmínil data z vlastní práce, uveřejněné v roce 2013 v časopise Journal of Hypertension (Brisighella Heart Study). Nemocní v ní byli rozděleni do kvartilů podle koncentrace urátu v séru. Pacienti ve čtvrtém kvartilu měli více než dvojnásobnou prevalenci hypertenze než nemocní v kvartilu prvním, ještě výraznější byl vztah mezi hyperurikémií a metabolickým syndromem. K podobným výsledkům došla rovněž pětiletá kohortová studie japonských autorů, která byla uveřejněna letos v časopise Hypertension. Tato práce sledovala 5 899 nemocných s asymptomatickou hyperurikémií bez významnějších komorbidit, jako je nadváha či obezita, hypertenze, diabetes nebo renální insuficience. Hyperurikémie byla definována jako koncentrace kyseliny močové v séru nad 7,0 mg/dl u mužů a nad 6,0 mg/dl u žen. Ukázalo se, že pacienti s hyperurikémií měli během pětiletého sledování zvýšené riziko rozvoje hypertenze (14,9 % versus 6,1 %; p < 0,001), stejně jako dyslipidémie (23,1 % versus 15,5 %; p < 0,001), chronické renální insuficience (19,0 % versus 10,7 %; p < 0,001) a nadváhy nebo obezity (8,9 % versus 3,0 %; p < 0,001). Riziko rozvoje diabetu nedosáhlo statistické významnosti, i zde byl nicméně pozorovatelný negativní trend (1,7 % versus 0,9 %; p = 0,087).

Stejnému tématu se věnovala rovněž prospektivní populační analýza na kohortě z Rotterdamské studie, publikovaná v časopise Stroke v roce 2006. Práce zahrnula 4 385 nemocných, kteří byli v době zařazení mladší 55 let, dosud neprodělali cévní mozkovou příhodu (CMP) a netrpěli ischemickou chorobou srdeční. Průměrná doba sledování byla 8,4 roku. Ukázalo se, že hyperurikémie byla spojena se zvýšeným rizikem kardiovaskulárního onemocnění (HR pro první vs. pátý kvintil = 1,68), infarktu myokardu (HR = 1,87), CMP (HR = 1,57) a ischemické CMP (HR 1,68). „Zvýšené riziko má samozřejmě vliv na zdraví a kvalitu života pacientů s hyperurikémií. Nezanedbatelná je ale i zátěž pro zdravotní systém. Pokud totiž dojde k preventabilním příhodám, jako je CMP nebo infarkt myokardu, pak je jejich léčba značně finančně nákladná‚ jak připomněla například naše práce uveřejněná v časopise NMCD v roce 2016,“ upozornil prof. Borghi. (Pozn. red.: Hospitalizace nemocného s akutním infarktem myokardu stojí veřejné pojištění v průměru 120 000 korun, to ale může být jen začátek. Pokud se u nemocného třeba i s odstupem rozvine srdeční selhání, celkové náklady včetně resynchronizační terapie se mohou pohybovat kolem milionu korun, cena transplantace srdce pak je kolem 1 200 000 Kč. Stejně tak u CMP náklady na akutní péči mohou být jen zlomkem celkových výdajů, jestliže nemocný přežívá s těžkým handicapem. Celkový účet za péči o nemocné po iktu se tak v České republice pohybuje v řádu desítek miliard korun.)

Dále prof. Borghi dodal: „Vztah mezi hyperurikémií a kardiovaskulární morbiditou a mortalitou je již poměrně dobře popsaný. Nejvýraznější je pravděpodobně pro ischemickou chorobu srdeční. Hyperurikémie má totiž negativní vliv na mnoho jejích rizikových faktorů, včetně hypertenze, metabolického profilu, poruchy endotelu, zvýšeného tonu sympatiku a proaterogenního efektu. Jedná se tak o téma, které nabívá na důležitosti.“

V tomto smyslu zmínil prof. Borghi práci na animálním modelu aterosklerózy z roku 2014, zveřejněnou v časopise Science Reports. Xantin‑oxidáza, která katalyzuje tvorbu urátu při metabolismu purinů, je zdrojem kyslíkových radikálů (ROS). Hyperurikémie pravděpodobně vzrůstá kvůli zvýšené nabídce xantinu a hypoxantinu z rozbitých nekrotických buněk. Myši ApoE (‑/‑), vykazující zvýšenou expresi xantin‑oxidázy v makrofázích a aterosklerotických placích v aortálním endotelu, byly ošetřeny selektivním non‑purinovým inhibitorem xantin‑oxidázy febuxostatem. Následně vykázaly oproti kontrolám sníženou tvorbu aterosklerotických plátů, sníženou tvorbu ROS a zlepšení endoteliální dysfunkce. Koncentrace cholesterolu přitom zůstaly nezměněny. Podobný účinek byl pozorován také in vitro, kde febuxostat inhiboval formaci ROS a uvolnění prozánětlivých cytokinů z nástěnných makrofágů.

Prof. Borghi upozornil také na možné antianginózní účinky hypourikemizačních farmak: „V randomizované studii publikované v roce 2010 v časopise Lancet se ukázalo, že 600 mg allopurinolu denně prodloužilo nemocným se stabilní ischemickou chorobou srdeční čas do deprese úseku ST a objevení se bolesti na hrudi při fyzické zátěži. Jako možný mechanismus se uvádí opět snížená tvorba ROS, u osob se srdečním selháním navíc konzervace ATP. Výsledky studie byly zmíněny rovněž v doporučeních ESC z roku 2013 v indikaci stabilní ICHS,“ sdělil a pokračoval: „Hypeurikémie je spojena také s vyšším rizikem srdečního selhání. V rámci metaanalýzy z European Journal of Heart Failure z roku 2014 bylo popsáno riziko srdečního selhání při hyperurikémii asi 1,65krát vyšší než u běžné populace. Pro každé zvýšení urikémie o 1 mg/dl se pravděpodobnost rozvoje srdečního selhání zvýšila o 19 procent a riziko smrti ze všech příčin o čtyři procenta. Urikémie by však nemusela být jen prognostickým markerem, ale také slibným terapeutickým cílem. Podávání allopurinolu intrakoronárně a intravenózně vedlo v humánních studiích k lepší srdeční funkci, snížení spotřeby kyslíku a zlepšení afterloadu. Na dalších studiích včetně EXACT‑HF se navíc ukázalo, že použití inhibitorů xantin‑oxidázy u pacientů se srdečním selháním vede ke snížení počtu dalších hospitalizací a k redukci mortality ze všech příčin,“ dodal prof. Borghi.

Urikémie jako prediktor fibrilace síní

O vztahu hyperurikémie k srdečním arytmiím hovořil na setkání ESC prof. Peter Collins, MD, z Imperial College a Royal Brompton Hospital v Londýně ve Velké Británii. „Podle metaanalýzy z roku 2014 z časopisu Heart Rhytm, která zhodnotila data z devíti klinických studií, se ukázalo, že rozdíl v urikémii osob, které trpěly fibrilací síní (FS), a těmi, u kterých se FS nevyskytovala, byl 0,42 mg/dl. Zároveň bylo popsáno, že nemocní s hyperurikémií měli riziko AF zvýšené 1,67násobně oproti kontrolám. Tyto poznatky byly konstantní napříč jednotlivými studiemi i pacientskými charakteristikami. Jiná studie z roku 2015 z časopisu European Review for Medical and Pharmacological Sciences přinesla zjištění, že koncentraci kyseliny močové v séru lze použít jako prediktor nově vzniklé FS po koronárním bypassu. Do studie bylo zařazeno celkem 174 nemocných, AF se následně nově objevila u pětiny z nich. Preoperační koncentrace urátu byly u těchto nemocných signifikantně vyšší než u těch, u kterých se FS nevyvinula (7,8 vs. 5,0 mg/dl). K podobným výsledkům došla také studie z Europace z roku 2014, podle níž lze urikémii před zákrokem využít jako prediktor rekurence FS po kryobalonkové katetrizační ablaci,“ popsal prof. Collins a dále se zamyslel nad mechanismem rozvoje FS při hyperurikémii: „Hovoří se o roli zánětu, kdy urátové krystaly aktivují inflamazom NLRP‑3 v makrofázích, a tím spustí produkci IL‑1B. Ten následně stimuluje proliferaci a diferenciaci fibroblastů v myofibroblasty a s nimi spojenou fibrózu. Fibrotický myokard je následně zvýšeně náchylný ke kondukční patologii,“ popsal.

I z hlediska arytmií by inhibitory xantin‑oxidázy mohly hrát v léčbě klíčovou roli. V tomto kontextu zmínil prof. Collins letošní práci z Annals of the Rheumathic Diseases. Ta retrospektivně porovnávala data z databází Medicare a popisovala vliv užívání allopurinolu na riziko rozvoje nové FS. Ukázalo se, že allopurinol měl vůči FS protektivní vliv s HR = 0,83. „Látky zacílené na xantinový a urátový mechanismus představují především v primární prevenci FS u vysoce rizikových osob velmi slibnou strategii. Do budoucna bude nicméně v této indikaci třeba provést velké randomizované klinické studie,“ komentoval.

Léčbě vysoce rizikových pacientů s hyperurikémií se věnoval Antonio Coca, MD, PhD, FRCP, FESC, z Univerzity v Barceloně ve Španělsku: „Klasickým projevem hyperurikémie je dna. Většinu dat pro použití inhibitorů xantin‑oxidázy tak máme z prací zaměřených na léčbu této choroby. Podle doporučení EULAR z roku 2016 je cílová hodnota urikémie při dně pod 6 mg/dl, u pacientů s těžkým onemocněním je potom doporučena koncentrace pod 5 mg/dl. V první linii je doporučeno začít allopurinolem titrovaným na maximální dávku a při jeho selhání nebo kontraindikaci přejít na febuxostat, eventuálně urikosurikum. V případě selhání monoterapie je následně možné uvažovat o kombinační léčbě. Podle dat z reálné klinické praxe, uveřejněných v časopise European Review for Medical and Pharmacological Sciences v roce 2016, se ukazuje, že cílové hodnoty pod 6 mg/dl dosahuje na allopurinolu jen asi 44 procent nemocných ve srovnání s 70 procenty na febuxostatu. Analogicky allopurinol ve stejné práci snížil urikémii o 33,8 procenta, febuxostat potom o 45,3 procenta. Použití allopurinolu a febuxostatu v primární a sekundární kardiovaskulární prevenci by z těchto poznatků mohlo do budoucna vycházet. I zde ovšem platí, že bude nutné provést prospektivní randomizované klinické studie,“ dodal.

Zdroj: MT