Umíte správně rozpoznat získaný von Willebrandův syndrom?

Proto byl jeden z bloků XXIII. Pařízkových dnů, které se uskutečnily 8.–10. března v Ostravě, věnován právě nejčastějším problémům spojeným se stanovením diagnózy a s léčbou tohoto onemocnění.

Do panelu expertů z několika center České a Slovenské republiky, kteří na vlastních souborech pacientů prezentovali zkušenosti se získaným von Willebrandovým syndromem (VWS) – tedy sekundárním defektem koncentrace, struktury nebo funkce von Willebrandova faktoru (VWF) –, usedli MUDr. Petr Smejkal, Ph.D., z Oddělení klinické hematologie LF MU a FN Brno, doc. MUDr. Angelika Bátorová, PhD., přednostka Kliniky hematológie a transfúziológie LF UK, SZU a UN Bratislava, prim. MUDr. Peter Salaj, vedoucí centra pro trombózu a hemostázu ÚHKT, Praha, a z téhož pracoviště RNDr. Ingrid Hrachovinová, Ph.D., vedoucí laboratoře pro poruchy hemostázy.

Všichni panelisté se shodli, že patofyziologie získaného VWS je velmi heterogenní. Nejčastěji vzniká na podkladu adsorpce VWF na maligní klony buněk nebo trombocyty nebo jeho degradace (ztráta vysokomolekulárních multimerů) nadměrným smykovým napětím. Dále se uplatňuje tvorba specifických i nespecifických protilátek proti VWF a faktoru VIII (FVIII), zvýšená proteolytická degradace VWF nebo jeho hyposyntéza či uvolňování. Popsán byl i rozvoj VWS po podání valproátu, s nejasným patofyziologickým mechanismem.

Ani laboratoř nemusí vždy odlišit vrozenou a získanou formu

Podle dat z registrů jsou se získaným von Willebrandovým syndromem (AVWS) asociována zejména kardiovaskulární a hematologická onemocnění. Jedná se např. o pacienty s myeloproliferacemi, lymfoproliferacemi, monoklonálními gamapatiemi, mnohočetným myelomem, vrozenými vadami srdce, aortální stenózou, cévními malformacemi apod. Pokud se týká diagnostiky, zásadou bývá negativní rodinná a osobní anamnéza (důležité je pečlivě prověřit anamnézu krvácení, aby se vyloučil vrozený defekt) a obvykle přítomnost diagnózy, jež napovídá, že by mohlo jít o AVWS. „V rámci základního laboratorního screeningu je důležité vyšetření analyzátorem funkce krevních destiček (PFA), ev. krvácivosti. Následuje vyšetření koagulace s cílem vyloučit deficit jiného koagulačního faktoru, případně získaný inhibitor FVIII, dále stanovení krevního obrazu, morfologie a počet krevních destiček,“ objasnila RNDr. Ingrid Hrachovinová, Ph.D., vedoucí laboratoře pro poruchy hemostázy, s tím, že pro potvrzení diagnózy AVWS slouží konfirmační a speciální testy.

Jde o stanovení funkce a antigenu VWF (poměr funkce ku antigenu je < 0,6–0,7; může být > 0,7, pokud je VWF: RCo/CB velmi nízké). Dále o vyšetření protilátek proti VWF, i když jsou měřitelné pouze u malého procenta pacientů (asi 15 procent) a jejich množství zpravidla neodpovídá tíži choroby, vyšetření propeptidu VWF (při zvýšené spotřebě nebo blokování VWF je množství propeptidu proporcionálně vyšší k antigenu VWF) či multimerů VWF. „U většiny pacientů s AVWS chybějí vysokomolekulární multimery nebo multimery nejsou přítomny vůbec,“ uvedla RNDr. Hrachovinová. U trombocytémií a kardiovaskulárních onemocnění představuje pokles vysokých multimerů jediný způsob, jak AVWS detekovat. Důležitou součástí diagnostiky je monitorace kinetiky podávání koncentrátu VWF (zkrácený biologický poločas). „Stanovení diagnózy získaného von Willebrandova syndromu je vždy problematické a ani laboratorní metodika nemusí pokaždé jednoznačně odlišit vrozenou formu choroby od formy získané,“ zdůraznila RNDr. Hrachovinová.

Při krvácení je klíčové podání koncentrátu VWF/FVIII

„Z klinických projevů u získaného VWS dominují mukokutánní hemoragie – epistaxe, krvácení do gastrointestinálního traktu, hematurie či ekchymózy. Strašákem jsou však peri‑ a pooperační krvácení, při nichž tento syndrom často teprve zjistíme,“ uvedla doc. Bátorová. Při krvácení je klíčová léčba koncentrátem obsahujícím VWF a FVIII (např. Haemate P), jenž vede ke zvýšení hodnot daných faktorů, ale s krátkým trváním účinku pro extrémně zkrácený biologický poločas VWF. Iniciální dávka činí 30–50 IU/kg, intervaly podávání jsou určovány podle laboratorní kontroly. V případě urgentního stavu jde o jedinou terapii, která může nemocnému akutně pomoci.

U nemocných s monoklonální gamapatií nejasného významu (MGUS) typu IgG (dlouhodobě neúčinné u typu IgM) lze při krvácení aplikovat intravenózně imunoglobuliny v dávce 1 g/kg po dobu dvou dnů. Po léčbě imunoglobuliny se zlepší odpověď na podaný koncentrát VWF. Tento vliv může přetrvávat několik dní až týdnů. Pro terapii se dále využívají desmopresin (DDAVP) či plazmaferéza, která může být úspěšná v případě získaného VWS podmíněného protilátkami. Pokud není žádný z uvedených postupů účinný při zastavení krvácení, je nutné přistoupit k podání rekombinantního FVIIa. Jako zásadní z hlediska další prognózy jedinců se získaným VWS se pak zdá být léčba základního onemocnění.

Zkušenosti z Brna

Při prezentaci dat z vlastního pracoviště MUDr. Smejkal upozornil: „U nemocných s myeloproliferacemi a gamapatiemi je získaný VWS pravděpodobně poddiagnostikován. Až u poloviny jedinců nemusejí být krvácivé projevy nápadné, obvykle pozorujeme prodloužený aPTT.“

V souboru 186 pacientů s myeloproliferativními neoplaziemi byl u osmnácti zjištěn lehký deficit funkční aktivity VWF (VWF: RCo 30–50 %), antigen VWF byl snížen pouze v jednom případě (40–50 %). U všech byla detekována trombocytémie a určeno negativní krvácivé skóre – objevily se pouze mírné krvácivé symptomy, např. epistaxe, krvácení z dásní či po zubní extrakci. „Během léčby základního onemocnění došlo u dvou třetin nemocných k normalizaci funkční aktivity VWF a současně k poklesu množství trombocytů,“ komentoval MUDr. Smejkal s tím, že u dvou osob sice bylo zaznamenáno snížení koncentrace trombocytů pod 450 × 109/l, ale zhoršená hodnota VWF: RCo přetrvávala.

Jak dále konstatoval, nejzávažnější případy získaného VWS se rekrutují z pacientů s monoklonálními gamapatiemi. V této souvislosti upozornil na pět kasuistik – čtyři muži měli MGUS IgG a jedna žena Waldenstörmovu makroglobulinémii. „Odeslána k nám byla z okresní hematologie pro nově diagnostikovanou vrozenou formu von Willebrandovy choroby k bližšímu došetření. Celoživotně měla epistaxe, poslední tři měsíce si stěžovala na tvorbu hematomů. Kojila, měla normocytární anémii, uzlinu v levé axile, bolesti dolních končetin a parestezie. Při vstupním vyšetření byl zjištěn IgM kappa v hodnotě 49 g/l, inhibitor VWF: RCo nebyl prokázán,“ popsal MUDr. Smejkal. Před trepanobiopsií pacientka dostala Haemate P ve vysoké dávce s ohledem na její hmotnost (3 000/7 200 j., 58 kg) a za několik minut došlo k dostatečnému vzestupu VWF s následným poklesem. Současně podstoupila plazmaferézu, poté chemoterapii a došlo u ní k parciální remisi choroby – parametry aktivity VWF a FVIII se dlouhodobě normalizovaly.

Z ostatních kasuistik mužů vybíráme případ 67letého pacienta s MGUS IgG (3,3 g/l), který měl v anamnéze krvácení po operaci hemoroidů a incizi zubního váčku (prodloužený aPTT). Diagnostikován byl získaný VWS, výsledky směsných testů ovšem nevyšly nijak přesvědčivě a nebyl prokázán inhibitor VWF: RCo. Nemocný musel podstoupit dva chirurgické výkony – operaci cysty nadvarlete a pupeční kýly. „Zkusili jsme nejprve terapeutický test s Haemate P, kdy byl za 30 minut pozorován minimální vzestup aktivity VWF. Obě operace tedy muž prodělal za podání vysokých dávek intravenózních imunoglobulinů, krvácivé komplikace se nevyskytly, i když k poklesu koncentrací VWF a FVIII došlo asi po deseti dnech,“ dodal MUDr. Smejkal.

Zkušenosti z Bratislavy

„Zdá se, že i naše klinické případy jsou velmi podobné,“ konstatovala doc. Bátorová, která představila šest kasuistik nemocných se získaným VWS – pět z nich mělo hematologické onemocnění (MGUS nebo Waldenstörmovu makroglobulinémii) a jedna pacientka dědičnou metabolickou poruchu. Šlo o teprve 17letou ženu s glykogenózou Ia, která patrně vedla k rozvoji získaného VWS (FVIII 85 %, VWF: Ag 24 %, VWF: RCo 14 %). „Pacientka sice nekrvácela, ale musela podstoupit mnohočetnou extrakci zubů, kterou jsme zvládli cloněním pomocí Haemate P v krátkých intervalech. První den jsme koncentrát podávali po čtyřech hodinách, poté jsme čas postupně prodlužovali až na 12 hodin. Objevilo se sice mírné prosakování, nebylo však klinicky významné,“ komentovala doc. Bátorová.

Zajímavý byl také případ 75letého muže s MGUS IgG, který měl v anamnéze mj. epistaxe a u nějž byl získaný VWS (FVIII 13 %, VWF: Ag 12 %, VWF: RCo 1,1 %) zachycen v souvislosti s masivní hematurií po urologickém výkonu. „Terapeuticky byl podán koncentrát FVIII/VWF, ovšem s krátkodobým efektem, proto jsme intravenózně aplikovali imunoglobuliny a dosáhli dobré odpovědi na Haemate P,“ uvedla doc. Bátorová. Po zhruba šestiměsíční remisi pacient zrelaboval a objevilo se masivní krvácení do gastrointestinálního traktu. Po podání intravenózních IgG se opět podařilo dosáhnout remise.

„Aktuálně si lámeme hlavu s 63letou ženou, která do naší ambulance přišla s krvácivými podkožními hematomy a petechiemi. Po komplexním hematologickém vyšetření jsme ve spolupráci s histology a genetiky uzavřeli diagnózu jako Waldenstörmovu makroglobulinémii,“ vysvětlila doc. Bátorová. Pozoruhodné je, že pacientka má extrémně vysokou koncentraci VWF (VWF: Ag > 500 %, přičemž VWF: RCo je 3–7 %). „Trepanobiopsii jsme u ní úspěšně provedli s využitím přípravku Haemate P. Zkusili jsme také terapii intravenózními imunoglobuliny, ovšem bez efektu. Prozatím neúspěšná byla i léčba základního onemocnění pomocí rituximabu,“ uzavřela.

Zkušenosti z Prahy

V následujícím vystoupení prim. MUDr. Peter Salaj na třech kasuistikách dokumentoval, že pro další osud pacientů se získaným VWS je stěžejní terapie základního onemocnění, která může vést k navození dlouhodobé remise. V jednom z klinických případů představil 34letého muže, který měl migrující bolesti kloubů, občasné spontánní epistaxe, mírné krvácení z dásní a subfebrilie. Vyšetření CT prokázalo generalizovanou adenopatii, pleurální výpotek a progredující respirační insuficienci. „K nám byl přivezen v podstatě už ‚na hraně‘ – ve velmi krátkém čase jsme ho museli intubovat pro obturující koagulum v dýchacích cestách. Laboratorní nález ukázal prodloužený aPTT, nízké hodnoty FVIII, antigenu i funkce VWF, detekován byl také inhibitor,“ komentoval primář Salaj a dodal: „Udělali jsme tedy terapeutický test s Haemate P, a protože došlo k rychlému poklesu aktivity koagulačních faktorů, uzavřeli jsme případ jako získaný VWS.“ Pacient byl léčen cyklofosfamidem + methylprednisolonem a dále intravenózními imunoglobuliny, ovšem bez výrazného systémového či koagulačního účinku. „Až pátrání po základní diagnóze a vyšetření bioptických vzorků z plic a kůže potvrdilo, že se jedná o lupus erythematodes. Po konzultaci s imunology jsme indikovali agresivnější imunosupresivní terapii, která vedla ke kompletní odpovědi a navození remise,“ shrnul primář Peter Salaj s tím, že pro správné stanovení diagnózy získaného VWS se ve zbývajících dvou kasuistikách nemocných s MGUS IgG ukázalo být jako nejužitečnější monitorování kinetiky VWF/FVIII.

Jak dále zdůraznil, nespecifická diagnostika a variabilní základní koagulační nález – především v případě neimunitně podmíněných forem VWS – výrazně komplikují záchyt onemocnění. Např. u nemocných s kardiovaskulárními chorobami jsou často sníženy pouze hodnoty vysokomolekulárních multimerů, ale koncentrace VWF jsou v normě nebo zvýšené. Krvácení u těchto pacientů bývá mnohdy nesprávně přisuzováno konkomitantní antikoagulační terapii. Lékem volby je chirurgická korekce srdeční vady.

Zdroj: MT