U NSCLC vstupujeme do vzrušující éry

Výroční setkání Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) je tou nejlepší příležitostí, jak vstřebat posun, kterého se podařilo za poslední rok v terapii zhoubných nádorů dosáhnout. Začátkem června na ně do Chicaga přijíždí téměř každý, kdo vývoji v onkologii (ať už jakýmkoli způsobem) udává směr. Míří sem i zástupci vedení nadnárodních farmaceutických společností. Z prezentovaných dat a bezpočtu schůzek tito velcí hráči odhadují, kam má smysl investovat a jaký výzkum má šanci na klinické uplatnění. Redakce MT využila příležitosti hovořit s jedním z nich – dr. Jörgem Barthem, viceprezidentem společnosti Boehringer Ingelheim pro onkologii.

| Jaké typy molekul budou podle vás na trhu dominovat v příštích několika letech?

Podle mého názoru nebude jedna dominantní skupina. Každý z terapeutických přístupů má své výhody a nevýhody. Naše společnost se zaměřuje zejména na terapii karcinomu plic. V této oblasti vstupujeme do vzrušující éry, ve které můžeme nabídnout kvalitní léčbu s dlouhodobými výsledky i těm nemocným, kteří měli v minulosti zoufalou prognózu. Karcinom plic byl vnímán jako nádor výrazně rezistentní ke konvenční chemoterapii. Po dlouhou dobu proto byla naše výzkumná snaha zaměřena na vývoj molekul cílené terapie. V poslední době i do pneumoonkologie nastupuje imunoterapie, založená na ovlivnění kontrolních bodů imunitní reakce. A ukazuje se, že klasická chemoterapie by mohla účinnost imunoterapeutických postupů potencovat, protože způsobuje vyplavení imunogenních molekul z nádorových buněk. Molekuly cílené terapie, především tyrosinkinázové inhibitory, si ale svou pozici udržují. Jednotlivé přístupy se tak spíše doplňují než nahrazují.

| Jakým způsobem tedy vybírat konkrétní léčbu pro konkrétního pacienta s karcinomem plic?

Především je nutné říci, že karcinom plic už dávno nepředstavuje jednu klinickou jednotku. Pod tento pojem spadají nádory s naprosto odlišným histologickým profilem, prognózou i terapeutickými možnostmi. Základní rozdělení je na malobuněčný a nemalobuněčný (NSCLC) karcinom plic. Většina nových molekul je určena právě k terapii NSCLC. V současné době máme k dispozici již poměrně širokou paletu možností, je tak možné nabídnout skutečně personalizovanou léčbu. Ta je ovšem podmíněna určením přesného molekulárního podpisu daného nádoru a s tím i potenciální účinnosti jednotlivých cílených látek. K tomu se používají stále dokonalejší testy, které odhalí expresi vybraných molekulárních znaků, případně jejich klastrů. Poslední dobou se uplatňuje i sekvenování nové generace, jež umožňuje rychle a efektivně popsat charakter tumoru a vybrat adekvátní terapii. Platí přitom, že prevalence jednotlivých mutací je v různých populacích různá, v terénu NSCLC se odlišuje především mezi Asiaty a ostatními nemocnými. Na druhou stranu pokud pacient danou mutaci má, pak reaguje na léčbu stejně bez ohledu na etnický původ. Odhaduje se, že molekulární znak, který lze v současnosti ovlivnit cíleným léčivem, má až 60 procent nemocných s NSCLC. U molekul cílené terapie už máme relativně spolehlivé prediktivní nástroje, umožňující odhad účinnosti konkrétního léku u daného jednotlivce. Karcinom buď protein exprimuje, nebo ne. Do hry samozřejmě vstupují sekundární mutace, ale obecně již máme poměrně kvalitní informace o tom, zda látka u nemocného bude účinná. Naprosto odlišná situace panuje při použití imunoterapie. Ta sice může mít velmi dobré výsledky ve smyslu výrazného prodloužení celkového přežití, bohužel se však tak děje jen u menšiny pacientů. V tuto chvíli neexistuje spolehlivý biomarker, který by určil, u kterých pacientů lze robustní odpověď očekávat. Obecně tak platí, že i v personalizované léčbě karcinomu plic je klíčem k úspěchu kombinace terapeutických přístupů.

| Jaká jsou úskalí kombinování léčiv s tak odlišným mechanismem účinku?

Úskalí spočívají především v obtížném odhadu profilu toxicity. Ačkoli tušíme, jaké nežádoucí účinky mohou používané látky vyvolat jednotlivě, uvést do praxe kombinace imunoterapie, cílené léčby a konvenční chemoterapie je proces, který klade nové a specifické nároky. Časná data totiž upozorňují například na nebezpečí rozvoje intersticiálního onemocnění plic. Není ale jiné cesty, jak tyto nejistoty překonat, než jsou dobře uspořádané klinické studie. Příkladem inovativního přístupu k tomuto problému je program klinického hodnocení ELUXA, který se zaměří na účinnost a bezpečnost EGFR TKI třetí generace. Jedná se o velmi komplexní pojetí, ve které je testovaná látka porovnávána v různých klinických situacích jak v monoterapii, tak v kombinaci například s inhibitorem EGFR druhé generace afatinibem, inhibitorem kontrolního bodu imunitní reakce PD‑1 pembrolizumabem nebo inhibitorem angiogeneze bevacizumabem.

| Kdo může z tohoto EGFR TKI třetí generace profitovat?

Tato látka je primárně určena pro nemocné s NSCLC a prokázanou mutací EGFR, u kterých se kvůli mutaci T790M vyvine rezistence k předchozím generacím tyrosinkinázových inhibitorů namířených proti EGFR. Podle časných klinických dat ze studie HM‑EMSI‑101, která byla prezentována právě na letošním ASCO, na tuto látku odpovědělo 54 procent nemocných, přičemž medián délky odpovědi dosáhl 8,3 měsíce. Podstatné je si přitom uvědomit, že populace nemocných v této studii již byla silně předléčená, efekt tak lze hodnotit jako velmi významný.

| Proč je design studie ELUXA jedinečný?

Testována je látka, která právě úspěšně prošla I. fází klinického testování. Přesto jsme se rozhodli již takto časně pokračovat s testováním v mnoha různých variantách tak, abychom následně byli schopni nabídnout konkrétnímu nemocnému terapeutickou možnost, která nejvíce odpovídá jeho individuálním charakteristikám a preferencím.

| Studie ELUXA počítá s kombinací EGFR TKI třetí generace s přípravky vyráběnými jinými společnostmi. Například pembrolizumab registrovala společnost MSD. Jak přesně probíhá spolupráce s jinými subjekty?

Tato spolupráce probíhá na třech hlavních úrovních. První je kooperace s akademickými institucemi nebo například technologickými start‑upy, které mají jeden konkrétní nápad. Může to být odhalení konkrétního molekulárního cíle nebo například nová technologie. Druhou úrovní je přebírání slibných molekul, které se hodí do našeho portfolia, v časné fázi vývoje. Poslední úrovní je potom právě spolupráce s ostatními velkými hráči na trhu. V tomto smyslu je například velmi zajímavé zkoušet kombinaci nejlepších dostupných léčiv. I zde ale platí, že výběr látek pro takové testování není náhodný, ale opírá se o silná klinická data, která použití takovéto kombinace podporují.

| Které látky se nyní nově dostávají na trh?

Naše společnost se na onkologická léčiva začala specializovat teprve nedávno, přesto nám v tuto chvíli řada molekul prochází klinickým testováním. Zaměřujeme se především na nemocné s pokročilým karcinomem plic a naopak časnými fázemi hematologických malignit. Novinkou je registrace afatinibu u nemocných se skvamózním NSCLC rezistentním k EGFR TKI nižších generací. Látka je nicméně klinicky testována v III. fázi také v indikaci nádorů v ORL oblasti. A velmi slibně se jeví také již zmiňovaný EGFR TKI třetí generace, který by mohl na trh vstoupit již příští rok.

Zdroj: Medical Tribune