Triamcinolon hexacetonid – intraartikulární aplikace u pacientů s revmatickým onemocněním

Problematice intraartikulární aplikace a zhodnocení vlastností triamcinolon hexacetonidu se ve své přednášce na Třeboňských revmatologických dnech 2015 věnovala MUDr. Radka Svobodová z Revmatologického ústavu v Praze.

V úvodu své přednášky MUDr. Svobodová připomněla historii léčby kortikosteroidy. Cortison byl v terapii revmatoidní artritidy použit poprvé v roce 1948. Bohužel se u něj v plné míře projevily systémové nežádoucí účinky hormonů kůry nadledvin. Praxe ukázala, že jednou z cest, jak jim předejít, je intraartikulární aplikace. Již v roce 1951 byla u více než 4 000 pacientů provedena studie porovnávající intraartikulární účinnost cortisonu a hydrocortisonu. Druhou možností, jak omezit nežádoucí účinky kortikosteroidů, se stala příprava výrazně účinnějších syntetických kortikoidů, ke kterým patří estery hydrocortisonu, prednisolonu, triamcinolonu a dexamethasonu. Jako nejnadějnější lék z této oblasti se jeví triamcinolon hexacetonid.

CHARAKTERISTIKA TRIAMCINOLON HEXACETONIDU

Triamcinolon hexacetonid je syntetický glukokortikoid s výrazným protizánětlivým vlivem ve formě mikrokrystalické suspenze s depotním účinkem. Triamcinolon hexacetonid je prodrug triamcinolon acetonidu vytvořený unikátní esterifikací, která způsobuje jeho vysokou lipofilitu. Po uvolnění z krystalického depa se štěpí na aktivní formu triamcinolon acetonid, která se váže na glukokortikoidní receptory, a tím dochází ke snížení syntézy prozánětlivých mediátorů a zvýšené tvorbě protizánětlivých proteinů.

Vysoká lipofilita látky zaručuje dlouhé setrvání v místě aplikace, nízkou systémovou cirkulaci a minimalizaci systémových nežádoucích účinků. Triamcinolon hexacetonid má delší biologický poločas, téměř dvojnásobný proti triamcinolon acetonidu, tím ve tkáni působí dlouhodoběji v řádech několika týdnů až měsíců. Rovněž má minimální až nulový mineralokortikoidní účinek a nezpůsobuje retenci sodíku a vznik otoků.

Krystaly triamcinolon hexacetonidu mají velikost 1,4 μm, která je nejmenší z intraartikulárně aplikovaných kortikoidů, a kosočtvercový tvar. Krystaly indukovaná synovitida je oproti přípravkům s jehlovitými krystaly málo pravděpodobná.

FARMAKOKINETIKA

Účinek triamcinolon hexacetonidu nastupuje obvykle 24 hodin po podání a běžně trvá čtyři až šest týdnů. Maximální koncentrace triamcinolonu v séru po aplikaci 20 mg triamcinolon hexacetonidu do kolenního kloubu u pacientů s revmatoidní artritidou byly naměřeny po osmi hodinách. Kompletní absorpce triamcinolon hexacetonidu a triamcinolon acetonidu z kolenního kloubu byla pozorována za více než dva až tři týdny po jejich aplikaci.

Průměrný čas setrvání různých intraartikulárních přípravků v kolenním kloubu byl nejdelší pro triamcinolon hexacetonid (6 dní), triamcinolon acetonid (3,8 dne), betamethason acetát (2,8 dne) a methylprednisolon acetát (2,6 dne). S tímto průměrným časem dobře koreluje trvání klinického účinku jednotlivých intraartikulárních přípravků. Pro srovnání 1 mg triamcinolonu má přibližně pětinásobný protizánětlivý účinek než stejné množství hydrocortisonu.

MECHANISMUS ÚČINKU

Po intraartikulární aplikaci je triamcinolon hexacetonid uvolňován z krystalického depa. Za působení tkáňových esteráz je odštěpen aktivní produkt – triamcinolon acetonid, který se váže na glukokortikoidní receptory. Dochází k utlumení syntézy prozánětlivých mediátorů, zvýšení produkce protizánětlivých proteinů a potlačení zánětlivého kloubního procesu a bolesti.

Protizánětlivé účinky byly pozorovány především u pacientů s revmatoidní artritidou, u kterých bylo zjištěno:

- potlačení produkce synoviálních T‑lymfocytů bez ovlivnění počtu mikrofágů;

- signifikantní snížení sérových cytokinů IL‑2, IL‑4, IL‑6, IL‑7, IL‑17 a TNFα;

- snížení exprese synoviálních citrulinovaných proteinů a peptidylarginin deiminázy 4 (PAD‑4);

- snížení exprese RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa‑B ligand) v synovii současně se snížením poměru RANKL a osteoprotegerin (OPG) a potlačení markerů kostní destrukce.

INDIKACE

Triamcinolon hexacetonid je indikován k symptomatické léčbě subakutního a chronického zánětlivého onemocnění kloubů. Intraartikulární aplikace se využívá u nemocných s revmatoidní artritidou, juvenilní idiopatickou artritidou (od 3 do 12 let), osteoartrózou a posttraumatickou artritidou. Periartikulární aplikace se využívá u pacientů se synovitidou, tendinitidou, burzitidou a epikondylitidou.

KLINICKÉ STUDIE U REVMATOIDNÍ ARTRITIDY A ZÁVĚRY PRO TERAPII

MUDr. Svobodová také prezentovala řadu klinických studií, jako např. studie srovnávající triamcinolon hexacetonid a ostatní účinné látky z řad glukokortikoidů, které byly prováděny již od 60. let minulého století. U synovitidy kolen pacientů s revmatoidní artritidou studie prokázaly, že triamcinolon hexacetonid zlepšuje skóre bolesti ještě ve 13,5. týdnu, zvyšuje rozsah hybnosti a zmírňuje výpotek ještě tři měsíce po podání. Intraartikulární aplikace triamcinolon hexacetonidu u monoartritidy kolenního kloubu, ale i do více kloubů vykazuje signifikantně lepší výsledky v ovlivnění bolesti, otoku a ranní ztuhlosti než systémové intramuskulární podání triamcinolon acetonidu. Při podání dvojnásobné dávky triamcinolon acetonidu byl účinek triamcinolon hexacetonidu o polovinu lepší.

Dle doporučení pro klinickou praxi založených na údajích z literatury a zkušenostech expertů je triamcinolon hexacetonid preferován před ostatními kortikoidy pro intraartikulární aplikaci s doporučením dodržet po aplikaci 24hodinový klidový režim. S doporučením klidového režimu se ale nesetkáváme ve všech zdrojích.

KLINICKÉ STUDIE U JUVENILNÍ IDIOPATICKÉ ARTRITIDY A ZÁVĚRY PRO TERAPII

Nejvíce klinických hodnocení bylo provedeno u pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou a bylo zjištěno, že triamcinolon hexacetonid snižuje průměrný obvod kolenního kloubu, zvyšuje jeho flexi a má trvalejší účinek než betamethason. V poloviční dávce vykazoval lepší účinek než methylprednisolon. Podle hodnocení magnetické rezonance zmenšoval synoviální hypertrofii a vedl k výraznému úbytku pannu v intervenovaných kloubech ještě po sedmi týdnech od podání.

Ve srovnávacích studiích s triamcinolon acetonidem ve stejné dávce 1 mg/kg hmotnosti vykazoval triamcinolon hexacetonid signifikantně větší účinnost a stejné zlepšení bylo i při použití poloviční dávky. Triamcinolon hexacetonid rovněž vykazoval delší čas do dosažení relapsu než triamcinolon acetonid. U 78 % pacientů došlo k remisi koxitidy a účinnost byla prokázána i u ostatních kloubů. Časné a opakované užití intaartikulárních kortikosteroidů je spojováno s menším rozdílem délky končetin u malých dětí s oligoartikulární formou.

Intraartikulární kortikosteroidy by tedy měly být považovány za primární iniciální léčebnou možnost u oligoartikulárního a zvláště monoartikulárního typu onemocnění, preferovány pro léčbu jednoho nebo několika neúplně odpovídajících kloubů i u jiných podtypů juvenilní idiopatické artritidy nebo před změnou nebo přidáváním dalších chorobu modifikujících léků (DMARD) nebo před zavedením biologické terapie.

KLINICKÉ STUDIE U OSTEOARTRÓZY A ZÁVĚR PRO TERAPII

Více než 2 000 systematických přehledů studií u pacientů s osteoartrózou prokázalo, že v ovlivnění bolesti i délce účinku je triamcinolon výhodnější než betamethason a methylprednisolon, a to v dlouhodobém užívání. Dále bylo prokázáno, že opakování injekcí každé tři měsíce po dobu dvou let bylo bezpečné. Klinická účinnost léčby triamcinolon acetonidem je signifikantně lepší u pacientů s kloubním výpotkem, u kterých byl kloubní výpotek v době punkce aspirován.

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

MUDr. Svobodová také zmínila případné nežádoucí účinky, které se můžou při užití triamcinolon hexacetonidu vyskytnout. Po aplikaci triamcinolon hexacetonidu bylo pozorováno zarudnutí v obličeji, a to za 19 hodin po aplikaci, které přetrvávalo až 36 hodin. Tento nežádoucí účinek je asociován především se ženským pohlavím. Dále byla pozorována periartikulární a intraartikulární kalcifikace, kožní lipoatrofie kolem místa vpichu, zde je možnou příčinou únik kortikosteroidů mezi jehlou a podkožní tkání. Různě často se také objevily kloubní infekce ve výskytu 1 na 3 000 až 1 na 100 000 aplikací, za příčinu se považuje nedostatečná aseptická technika aplikace. Objevila se i anafylaktická reakce a osteonekróza kyčelního a ramenního kloubu, zřejmě z důvodu katabolického účinku kortikosteroidů.

DÁVKOVÁNÍ

U dospělých a dospívajících se doporučuje aplikovat do velkých kloubů 10–20 mg, do středních kloubů 5–10 mg a do malých kloubů 2–6 mg triamcinolon hexacetonidu. Další dávka závisí na klinickém stavu pacienta, minimální interval mezi aplikacemi by měl být tři až čtyři týdny. Při jedné návštěvě je možné aplikovat injekci maximálně do dvou kloubů a nedoporučuje se aplikace víc než čtyř injekcí do jednoho kloubu za rok právě z důvodu rizika osteonekrózy kloubu.

U dětí je třeba aplikovat vyšší dávky triamcinolon hexacetonidu než u dospělých, a to vzhledem k povrchu těla. U velkých kloubů se doporučuje 1 mg na kilogram hmotnosti, v některých studiích až 1,5 mg, u středních kloubů 0,5 mg/kg, u malých kloubů 1–2 mg/kloub a u nejmenších kloubů 0,6–1,0 mg/kloub. U dětí do deseti let je doporučena lokální anestezie.

SHRNUTÍ VLASTNOSTÍ PŘÍPRAVKU

Závěrem svého příspěvku MUDr. Svobodová shrnula vlastnosti triamcinolon hexacetonidu:

- Triamcinolon hexacetonid v přípravku Trispan je injekční suspenze obsahující 20 mg účinné látky v 1 ml suspenze.

- Účinek nastupuje obvykle do 24 hodin po podání, po odštěpení aktivní složky.

- Unikátní esterifikací molekuly získává Trispan vysokou lipofilitu a z ní vyplývající dlouhodobé působení (čtyři až šest týdnů).

- Lipofilita se také podílí na vysoké koncentraci a dlouhé době setrvání přípravku v místě aplikace s následně nízkou plazmatickou koncentrací, což ovlivňuje nízký výskyt systémových nežádoucích účinků.

- Ve srovnání s triamcinolon acetonidem je k dosažení srovnatelného účinku potřeba jen polovina dávky.

- Trispan se vyznačuje i dobrou lokální snášenlivostí, která je dána drobnými romboidními krystaly velikosti pouze 1,4 μm.

- Je mísitelný s lokálními anestetiky, např. 1–2% roztokem lidocain hydrochloridu, a měl by být natažen do stříkačky před natažením anestetika.

- Přípravek je schválen pro děti od tří let.

ZÁVĚR

Vzhledem k excelentnímu ovlivnění bolesti a dlouhodobému trvání remise je triamcinolon hexacetonid lékem volby pro revmatology dětí i dospělých, ortopedy a další specialisty k intraartikulární nebo periartikulární terapii muskuloskeletálních onemocnění.

Zdroj: Medicína po promoci