Tofersen nedokáže zpomalit progresi u SOD1 ALS
Předpokládá se, že u pacientů s amyotrofickou laterální sklerózou (ALS) a mutací SOD1 dochází k akumulaci chybně složených agregátů proteinu superoxiddismutázy 1 (SOD1), což vede k neurotoxicitě. Tofersen je zkoušený antisense oligonukleotid zaměřený na syntézu SOD1. Ve studii fáze III byli dospělí pacienti s ALS s SOD1 randomizováni k intratekálním injekcím tofersenu 100 mg (72 pacientů) nebo placeba (36 pacientů). Během 24 týdnů bylo podáno osm injekcí: jednou za dva týdny po dobu tří dávek, poté každé čtyři týdny po dobu pěti dávek. Primárním cílem hodnoceným u 60 pacientů s rychleji progredujícím onemocněním byla změna na škále ALSFRS‑R od výchozího stavu do 28. týdne, přičemž vyšší skóre (rozmezí 0–48) znamenalo lepší bulbární, motorické a respirační funkce. Změna celkového skóre na funkční škále ALSFRS‑R se mezi jednotlivými léčebnými skupinami nelišila. Při užívání tofersenu bylo pozorováno snížení průměrné koncentrace lehkých řetězců (NfL) v plazmě v porovnání s placebem (–60 % oproti +20 %), stejně jako snížení koncentrace proteinu SOD1 v mozkomíšním moku (–29 % oproti +16 %), nepromítlo se to ale do zpomalení poklesu na funkční škále. V otevřené prodlužovací fázi studie byly pozorovány lepší respirační funkce a síla při dřívějším zahájení léčby. Závažné neurologické nežádoucí účinky se vyskytly u sedmi procent pacientů užívajících tofersen. Medián doby do úmrtí nebylo možné odhadnout. Údaje z probíhajícího otevřeného sledování naznačují, že dřívější a dlouhodobější užívání tofersenu může zpomalit progresi a prokázat přínos pro přežití; interpretace je však omezena zkříženým designem a absencí delší placebem kontrolované fáze.
Zdroj: Miller TM et al. Trial of antisense oligonucleotide tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med 2022 Sep 22;387:1099.