Tocilizumab: pro monoterapii i pro swap

Jedním z onemocnění, která stojí v popředí zájmu klinického výzkumu, je revmatoidní artritida (RA), progresivní autoimunitní choroba s invalidizujícím průběhem. Možnosti cílené biologické terapie se za poslední léta stále rozšiřují. Vedle inhibitorů TNFα (TNFi) se osvědčila také monoklonální protilátka tocilizumab, která funguje odlišným mechanismem účinku. Blokuje totiž jak membránově vázaný, tak solubilní receptor pro interleukin 6 (IL‑6), a tím účinně tlumí zánětlivou reakci. V rámci satelitního sympozia společnosti Roche, pořádaného v průběhu 58. výročního sjezdu českých a slovenských revmatologů v Hradci Králové, bylo na toto moderní léčivo nahlíženo nejen z pohledu jeho možného podávání v monoterapii, ale i převedení pacientů na jiné biologikum po selhání biologického přípravku v první linii.

Vzhledem k tomu, že biologika v terapii RA patří mezi „mladá“ léčiva, je dostupnost relevantních dat pro algoritmus jejich podávání zatím limitovaná. Přesto přesvědčivě naznačují, že ačkoli se primárně užívají v kombinaci s konvenčními syntetickými chorobu modifikujícími léky (csDMARDs) v čele s metotrexátem (MTX), je zejména u některých látek možná i jejich samostatná preskripce v monoterapii. V evropských zemích se to v praxi děje až u třetiny nemocných s RA léčených biologiky. „Důvodů je celá řada. Obecně je compliance s csDMARDs (zvláště MTX) špatná, pacienti je nemusejí tolerovat či preferovat, u některých z nich jsou navíc neúčinné. Recentní klinické studie nicméně ukazují, že monoterapie biologiky v léčbě RA může přinášet obdobné výsledky jako kombinační léčba za cenu nižšího zatížení nemocného,“ uvádí prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., ředitel pražského Revmatologického ústavu.

Podobné závěry vyplývají také z dat českého registru ATTRA, podle nich se monoterapií začíná u pětiny nemocných. Při poslední kontrole pak ale udává samostatné užívání biologika přes 30 % pacientů. Mezi požadavky na biologický lék vhodný pro monoterapii se obecně počítá signifikantní superiorita vůči placebu, srovnatelná či lepší účinnost s MTX a alespoň srovnatelná účinnost s kombinací.

Co zjistila studie AMBITION?

K. Pavelka nejprve doložil účinnost tocilizumabu na závěrech dvojitě zaslepené, randomizované, klinické studie AMBITION, která sledovala 673 časných, MTX‑ i biologicky naivních pacientů s RA. Nemocní dostávali po dobu 24 týdnů buď MTX, tocilizumab či placebo, následované po osmi týdnech tocilizumabem. Primárním endpointem byl poměr pacientů, který dosáhl odpovědi American College of Rheumatology (ACR) 20 na konci sledovaného období. To se povedlo u téměř 70 % nemocných s tocilizumabem oproti polovině těch, kteří užívali MTX (69 % vs. 54 %, p < 0,004). Výsledek byl signifikantně lepší také u snížení 28‑joint Disease Activity Score (DAS28) pod 2,6 (33,6 % vs. 12,1 %). Pacienti s tocilizumabem měli v polovině trvání klinické studie normální hladiny CRP, na rozdíl od těch, kteří dostávali MTX.

Tocilizumabová monoterapie se tak u časných pacientů s RA ve studii AMBITION ukázala jako výhodnější než monoterapie MTX. Pozorována byla rychlá úprava znaků a symptomů RA. Pozitivně dopadla v této studii také analýza risk/benefit. Otázkou zůstává, zda má smysl podávat lék samostatně, nebo právě v kombinaci s MTX.

Určitou odpověď přinesla například loni publikovaná studie fáze III ACT‑ ‑RAY, která se zabývala pacienty, u nichž MTX selhal – 556 nemocných zde bylo randomizováno do dvou větví, jedné byl po dva roky k MTX přidán tocilizumab, druhá potom pokračovala pouze s tocilizumabem. Primárním endpointem v týdnu 24 byla opět proporce pacientů s DAS28 remisí (DAS28 < 2,6). Ukázalo se, že kombinační léčba byla s monoterapií srovnatelná, pacienti, kteří MTX nadále neužívali, měli navíc méně nežádoucích účinků, zejména postihujících játra.

Klinické studie a výběr vhodného biologika

Kromě protokolu podávání látek z jednotlivých skupin je také třeba věnovat čas výběru vhodného biologika. V tomto kontextu hovoří K. Pavelka o studii fáze IV ADACTA, publikované loni v magazínu Lancet, která srovnávala přímo proti sobě tocilizumab s TNFi adalimumabem v monoterapii – 326 biologicky naivních pacientů zde bylo randomizováno 1 : 1 do dvou větví po dobu 24 týdnů s možností záchranné terapie po týdnu 16. Hlavním sledovaným parametrem byl rozdíl v DAS28, jehož změna byla signifikantně výraznější v tocilizumabové větvi oproti adalimumabové (–3,3 vs. –1,8, p < 0,0001). Vážné nežádoucí účinky byly v obou skupinách srovnatelné (12 vs. 10 %) s tím, že pacienti z tocilizumabové větve měli více komorbidit před zahájením terapie. K. Pavelka zmiňuje také retrospektivní studii německých autorů uveřejněnou loni v časopise Clinical Rheumatology: „Srovnávala 128 nemocných léčených TNFi oproti 126 pacientům s nasazeným tocilizumabem v monoterapii. Tocilizumab se v této publikaci ukázal jako superiorní, jak z hlediska efektu na hodnotu DAS28, tak z hlediska úpravy bolesti hodnocené na vizuální analogové škále (VAS). Na monoterapii tocilizumabem navíc setrval signifikantně vyšší počet pacientů než na monoterapii TNFi.“ Nová data potom přinesla studie z metaanalýzy z deseti evropských registrů CERRERA, prezentovaná na stejném setkání letos. Tato práce se věnovala nemocným, kteří již selhali na terapii rituximabem. Pacienti, kteří ukončili léčbu rituximabem, následně dostávali buď tocilizumab, abatacept nebo TNFi. Také zde vykázal tocilizumab nejvýraznější efekt na pokles aktivity onemocnění dle DAS28 (ESR). Nemocní léčení tímto lékem navíc nejčastěji zaznamenali dobrou terapeutickou odpověď podle EULAR, ve více než 65 % (u pacientů s abataceptem 14,3 %, TNFi pak 30,8 %). K. Pavelka v závěru svého vystoupení sumarizuje dostupnou evidenci, která se dostala do doporučení EULAR z loňského roku: „Biologika by v léčbě RA měla být preferenčně užívána v kombinaci s csDMARDs, pouze tocilizumab pak opakovaně ukázal větší účinnost v monoterapii než MTX. Monoterapie tocilizumabem je účinnější než monoterapie adalimumabem. Stále platí, že kombinace tocilizumabu s MTX je superiorní k tocilizumabu samotnému. Pokud je tedy monoterapie biologikem nutná, pak je tocilizumab mezi těmito léčivy velmi dobrou volbou.“

Cycling, či swap?

Na setkání vystoupila také MUDr. Leona Procházková, Ph.D., z FN u svaté Anny v Brně, která mluvila o převedení pacientů na jiný biologický lék po selhání TNFi v první linii – dostatečného efektu prvního TNFi totiž nedosáhne více než třetina pacientů, terapie bývá ukončována také kvůli sekundárnímu selhání (například tvorba protilátek proti léku) nebo významnému nežádoucímu účinku, kam patří například závažné infekce: „U těchto nemocných máme podle doporučení EULAR z loňského roku v podstatě dvě možnosti. Buď takzvaný ‚cycling‘, tedy převedení na alternativní TNFi, nebo ‚swap‘ na přípravek s jiným mechanismem účinku. V současnosti je k dispozici jen minimum dat z randomizovaných klinických studií hodnotících efekt této strategie, tedy záměny za jiný TNFi po selhání prvního TNFi. Dostupná data naznačují, že pacienti, kteří ukončili léčbu prvním TNFi z důvodu nežádoucího účinku, mají lepší šanci na úspěšnou terapii jiným TNFi než ti, u kterých lék selhal z hlediska účinnosti,“ vysvětlila.

Pro evidenci činnosti biologik s jiným mechanismem účinku po selhání prvního TNFi jsou k dispozici již relevantnější klinická data. Pro tocilizumab je přinesla například randomizovaná klinická studie RADIATE, která potvrdila, že kombinace tocilizumabu s MTX je účinná v léčbě nemocných s nedostatečnou odpovědí na TNFi. U 95 % nemocných z celkového počtu 499 ve studii RADIATE došlo k selhání TNFi z důvodu nedostatečného léčebného efektu. Tito pacienti byli randomizováni do tří větví, dvě dostávaly kombinační léčbu s různými koncentracemi tocilizumabu, třetí pak pouze MTX. „Lepší odpovědi ACR 20 bylo ve sledované skupině dosaženo bez ohledu na typ a počet předchozích TNFi a účinek přetrvával po velmi dlouhou dobu, léčba v dlouhodobé extenzi trvala 4,2 roku. ACR 20 bylo ve 24. týdnu dosaženo u poloviny pacientů léčených tocilizumabem v dávce 8 mg/kg, ale jen u desetiny těch, kteří dostávali pouze MTX,“ srovnává L. Procházková a dále podotýká: „Bohužel nemáme k dispozici přímé srovnání použití TNFi oproti biologiku s jiným mechanismem účinku v druhé linii, provedené v rámci velké randomizované klinické studie. Data, která jsou dostupná, jsou pouze z registrů a observačních studií. Jednou z nich je letošní retrospektivní kohortová studie s daty z italského registru, prezentovaná v časopise Rheumatology, která hodnotila 201 pacientů po selhání prvního TNFi – 119 z nich přešlo na jiný TNFi, 40 na rituximab, 15 na tocilizumab a 26 na abatacept. Sledována byla délka setrvání na terapii druhé linie. Ta byla signifikantně vyšší ve skupině, která užívala lék s jiným mechanismem účinku než u TNFi.“ K podobným závěrům došly také práce založené na datech ze švýcarského registru biologické léčby, švédského registru STURE nebo španělského registru MIRAR a konečně i z českého registru ATTRA.

Zdroj: Medical Tribune