Testované vakcíny proti COVID‑19. Přehled výsledků klinických studií fáze I a II

Jaká část populace musí být proočkovaná, aby se pandemie zastavila

Základní poznatky o vakcínách (nejen proti COVID‑19) svědčí o tom, že téměř žádná vakcína nemá 100% odpovídavost a účinnost. U části populace nedojde k dostatečné imunitní odpovědi, která představuje ochranu vakcinovaného. Podle protektivní účinnosti konkrétní vakcíny, podle znalosti virulence patogenního mikroorganismu a podle podílu citlivé populace lze pomocí matematických modelů predikovat, jaké procento cílové populace musí být proočkováno, aby došlo k ukončení epidemie bez nutnosti dalších opatření.

Sarah Bartschová uveřejnila práci (1) o tom, že simulační modely prokázaly, že k prevenci epidemie COVID‑19 (snížení maximálního výskytu o více než 99 %) musí být účinnost vakcíny alespoň 60 procent, pokud je proočkovanost 100% (reprodukční číslo = 2,5–3,5). Účinnost vakcíny musí stoupnout na 70 procent při 75% proočkovanosti a při 60% proočkovanosti musí být účinnost vakcíny 80 procent. Studie Bartschové tedy zjistila, že účinnost vakcíny musí být alespoň 70 procent, aby se zabránilo epidemii, a nejméně 80 procent, aby se epidemie ukončila bez dalších opatření, a to při minimální proočkovanosti nad 60 procent.

Dalšími proměnnými těchto modelů je podíl vnímavé populace. Z toho vyplývá, že je pro ukončení pandemie je nezbytné ve velmi krátké době proočkovat minimálně polovinu populace, a to včetně dětí, u nichž zatím nejsou k dispozici ani předběžné výsledky testování. Podle literárních zdrojů se plánují pediatrické studie u dětí nad pět let.

Tyto údaje vedou k zamyšlení, jak výrobně a logististicky zajistit proočkovanost v řádu desítek procent populace. Podle velmi optimistických odhadů k tomu může dojít v řádu mnoha měsíců až několika let. Druhým nepříznivým faktorem jsou protivakcinační nálady nejen v ČR, ale v celém „civilizovaném“ světě.

Typy zkoumaných vakcín

Po celém světě probíhají stovky klinických studií s nejrůznějšími typy vakcín – od inaktivovaných až po vysoce sofistikované vektorové a využívající mRNA, na počátku jsou studie s DNA vakcínami (viz tabulku 1).

Hodny pozornosti jsou čtyři typy vakcín, které se dostaly do klinických studií fáze III. První výsledky studií fáze III u první vakcíny (OxfordChAdOx1 nCoV‑19 [AZD1222]) můžeme čekat na přelomu roku 2020 a 2021. Při troše štěstí by pak první vakcína mohla být v emergentním režimu použití dostupná na přelomu prvního a druhého kvartálu 2021.

V přehledu uvádíme klinické studie fáze III, které zařadily/plánují zařadit devět až šedesát tisíc subjektů, většinou ve věku 18–59 let (viz tabulky 2 a 3). Koncem září 2020 uveřejnil New England Journal of Medicine výsledky klinické studie fáze I u vakcíny mRNA‑1273 u dvou skupin seniorů ve věku 56–70 let a 71 let a starší (n = 40). I v této věkové skupině, u níž se předpokládá nižší reaktogenita imunitního systému, došlo k robustní tvorbě virus neutralizačních protilátek i k masivní buněčné odpovědi srovnatelné jako u populace 18–55 let, přičemž nežádoucí účinky byly mírné nebo středně závažné (reakce v místě vpichu, únava, zimnice, bolesti hlavy, myalgie) a byly netradičně častější po druhé vakcinační dávce (2). Výsledky studií ani fází I u pediatrické populace nebyly zveřejněny.

Charakter vakcín

Tvorba protilátek a buněčná odpověď závisí na použitém antigenu. U SARS‑CoV‑2 se většinou volí tzv. S‑protein (spike, RBD), tedy fúzní protein s vysokou imunogenitou, avšak také se značnou variabilitou. Hovoří se o tom, že může představovat jakési mimikry viru a jím navozená imunitní odpověď nemusí být přímo cílená proti virové částici. Dalšími antigeny jsou nukleokapsidový (N‑protein), což je RNA syntetizující protein s vysokou imunogenitou a stabilitou. Obálkový antigen (E‑protein) je zodpovědný za asemblaci viru a je stabilní, zatímco membránový antigen (M protein), který je taktéž zodpovědný za asemblaci viru, je variabilní a není známo, zda je dostatečně imunogenní.

Inaktivované vakcíny

Zveřejněné výsledky se týkaly placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studií fáze I a II. Není zcela obvyklé, že se v těchto fázích studií používá protokol dvojitě zaslepených hodnocení, ale v tomto případě se v Číně (všechny inaktivované vakcíny jsou čínské provenience) na základě studií I/II začalo očkovat (podle dostupných a ne zcela ověřených informací). V publikovaných výsledcích u všech tří vakcín došlo k produkci IgG specifických protilátek proti celému virionu. Virus neutralizační protilátky (funkční protilátky) stouply až na dvojnásobné množství oproti placebu. U tohoto typu vakcín se uplatňuje antigenita celého virionu, nejen S‑proteinu. Sérokonverzi (čtyřnásobný vzestup titru protilátek) vykázaly všechny vakcíny u dostatečného podílu vakcinovaných.

Z bezpečnostního hlediska převažovaly lokální nežádoucí účinky. Nevyskytly se žádné závažné ani neočekávané nežádoucí účinky.

Subjednotková vakcína

Jde o vakcínu společnosti Novavac (NVX Cov2372), což je rekombinantní syntetický S‑protein. Zveřejněny byly výsledky jednoduše zaslepené studie fáze I (n = 110/23) a jako komparátor byly použity placebo a kovalescentní plazma.

Specifický IgG proti S‑proteinu byl oproti komparátorům dramaticky vysoký (550krát), produkce virus neutralizačních protilátek byla nižší (ale významná) a k sérokonverzi došlo v 30–100 % v závislosti na dávce a režimu podání.

U dvoudávkového schématu se objevily v 60 procentech místní nežádoucí účinky, systémové nežádoucí účinky se vyskytly netradičně ve stejné míře i po druhé dávce: myalgie (100 %), bolest hlavy, únava a artralgie (více než 50 %). Nevyskytly se žádné velmi závažné a závažné nežádoucí účinky.

Adenovirové vektorové (nereplikační) vakcíny

Jako vektor byly použity lidské adenoviry 5 a/nebo 26 (ad5, ad26), u vakcíny Oxford ChAdOx1 nCoV‑19 (AZD1222) byl použit nereplikační šimpanzí adenovirový vektor. Ruská vakcína Gam‑COVID‑Vac (Gamaleya) využila nereplikační rekombinantní rAd26 a rAd5. Vektory nesly geneticky upravené antigeny (S‑protein). Jako komparátor bylo použito jak placebo, tak kovalescentní plazma. U adenovirových vakcín došlo k robustní tvorbě specifických IgG protilátek, míra odpovědi byla závislá na dávce a věku. Produkce virus neutralizačních protilátek byla nižší než u specifických, ale sérokonverze dosahovala až 100 procent.

Vyskytly se i velmi časté systémové nežádoucí účinky: myalgie, zimnice, horečka, bolest hlavy, únava (kolem 50–80 %). Vyskytly se i neočekávané nežádoucí účinky, které se řešily až v rámci průběhu klinických studií fáze III, roztroušená skleróza, transverzální myelitida, nespecifikované vážné onemocnění a jedno úmrtí (zatím není dostatek informací o souvislosti s vakcínou).

mRNA vakcíny

V současnosti představují průlomovou technologii ve vývoji a výrobě vakcín. Je spíše překvapivé, že tato technologie byla využita a zkoumána v překotném vývoji nezbytně potřebných vakcín proti SARS‑CoV‑2. Testovaly se dvě mRNA vakcíny: mRNA‑1273 (Moderna) kódující S‑2P antigen, tj. S‑protein s transmembránní kotvou v lipidové nanočásticové kapsuli, a BNT162 (BioNTech), což je mRNA kódující S‑protein v lipidové nanočástici. Obě vakcíny vedly k dramatickému nárůstu specifických IgG (6 100krát), přičemž virus neutralizační protilátky vykazovaly menší až malý nárůst. K sérokonverzi došlo ve 100 procentech.

Po první dávce byly pozorovány lokální nežádoucí účinky v 70–90 procentech a systémové přibližně v 50 procentech. Po druhé dávce výrazně stoupl výskyt systémových nežádoucích účinků (únava, bolest hlavy horečka, nauzea, myalgie, artralgie, vzácně přechodná neutropenie a lymfopenie).

Literatura

1. Bartsch SM, et al. Vaccine Efficacy Needed for a COVID‑19 Coronavirus Vaccine to Prevent or Stop an Epidemic as the Sole Intervention. Am J Prev Med. 2020;59(4):493−503.

2. Anderson EJ, et al. Safety and Immunogenicity of SARS‑CoV‑2 mRNA‑1273 Vaccine in Older Adults. N Engl J Med 2020. September 29, 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2028436.

Zdroj: MT