Synergické ovlivnění aterosklerózy a dyslipidémie je silný nástroj prevence
I přes rozvoj moderní terapie se v České republice kardiovaskulární onemocnění stále drží na špici příčin úmrtí. Jejich riziko lze přitom výrazně snížit preventivními opatřeními a důslednou terapií rizikových faktorů, především dyslipidémie a arteriální hypertenze. „Pro snížení kardiovaskulárního rizika je zcela klíčová spolupráce pacienta s lékařem. Bohužel se stoupajícím počtem intervencí a návštěv klesá adherence na straně pacienta a při vzájemné frustraci může vzniknout i terapeutická inercie na straně lékaře. Situaci může ulehčit zjednodušení terapeutického režimu, jako je použití antihypertenziv a statinu ve fixní kombinaci v jedné tabletě. Jedná se například o kombinaci perindoprilu, amlodipinu a atorvastatinu,“ sdělila na 27. kongresu o ateroskleróze MUDr. Eva Tůmová, Ph.D., z Centra preventivní kardiologie III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Tuto část programu podpořila společnost Servier.
Prevence představuje soubor opatření, která aktivně ovlivňují výskyt rizikových faktorů. Primordiální prevence zastřešuje aktivity, které na populační úrovni vůbec zamezují vzniku negativního jevu jako takového. Její obdobou na úrovni individuální je prevence primární, kdy se u dosud zdravých osob odstraňují již vzniklé rizikové faktory, a to jak intervencemi životního stylu, tak i protektivně farmakologicky, naopak zvyšuje se vliv faktorů protektivních. U osob s již rozvinutým onemocněním se hovoří o prevenci sekundární, do které spadají především screeningové programy pro časný záchyt a diagnostiku a dále snaha o zpomalení progrese onemocnění. Pacientům s pokročilými chorobami se potom věnuje prevence terciární, při které je cílem například zvýšení kvality života nebo zamezení ztrátě soběstačnosti. „Aby bylo možné rizikové faktory na individuální úrovni ovlivnit, je třeba je nejdříve identifikovat. K tomu je klíčový odběr validní anamnézy a provedení preventivního vyšetření. Mezi ovlivnitelné faktory kardiovaskulárního rizika patří zejména životní styl včetně pohybových aktivit nebo kouření a dále právě vysoký krevní tlak nebo dyslipidémie, respektive porušený metabolismus glukózy,“ popsala MUDr. Tůmová a pokračovala: „Pokud jsou takové problémy identifikovány, je nezbytné s pacientem navázat terapeutický vztah a v klidu s ním projít možný postup. Motivační pohovor je sice časově náročný, bez aktivního přístupu pacienta je ale ovlivnění rizikových faktorů velmi obtížné až nemožné. Farmakoterapie civilizačních rizikových faktorů je sice k dispozici, účinek těchto chronicky užívaných léků na onemocnění, která nijak nebolí, je ale značně oslaben obecně nízkou adherencí. Informované rozhodnutí pacienta se na léčbě sám podílet je proto klíčové.“
Správné nastavení farmakoterapie je dlouhý proces
Zahájení farmakoterapie arteriální hypertenze a dyslipidémie je jenom první fází dlouhého procesu. Léčbu je třeba následně pečlivě a dostatečně intenzivně vytitrovat tak, aby bylo dosaženo terapeutických cílů, které jasně stanovují odborná doporučení, případně je nutné přidat další látky do kombinace. I tohoto kroku se bohužel často týká terapeutická inercie – klinik sice lék nasadí, již ale neohlídá, aby ho pacient bral v dostatečné dávce. Následuje osobní selfmonitorace pacientem a pravidelné kontroly zpočátku častěji, u stabilních pacientů je možné měřit krevní tlak lékařem jednou za půl roku a stanovovat krevní lipidy jednou za rok. Samozřejmostí je doplnění o modifikace životního stylu včetně redukce kouření a stresu, zdravé diety a spánku a dostatečného pohybového režimu. „Dlouhodobá náročnost takového postupu je nasnadě a prevencí k vyvarování se frustrace je si to maximálně zjednodušit. Velkou výhodou je právě možnost fixních kombinací. Ty byly tradičně dostupné pro léky ze stejné terapeutické skupiny, novějším trendem je ale kombinace na základě sdílených rizikových faktorů. Taková komplexní poly‑pill potom řeší v jedné tabletě více problémů, které mohou pacienta trápit. Právě arteriální hypertenze a dyslipidémie jsou příkladem patologií, které jsou k tomuto přístupu obzvláště vhodné. Tyto nemoci se totiž velmi často vyskytují najednou a zároveň jsou v populaci velmi časté, takže má smysl vyrábět celé spektrum různých dávkování jednotlivých účinných látek. U každého pacienta, u kterého je zachycena arteriální hypertenze, je vhodné zjistit, zda netrpí také právě dyslipidémií, a případně indikovat léčbu obou onemocnění. Vedlejší výhodou fixní kombinace je, že lze potom adherenci monitorovat dle hodnot krevního tlaku. Pokud se adekvátně upraví, je možné říci, že pacient lék obsahující nejenom antihypertenziva, ale i statin skutečně užívá,“ navrhla MUDr. Tůmová.
Význam kontroly dvou hlavních kardiovaskulárních rizikových faktorů ilustrovala MUDr. Tůmová prací Ference et al. z UK Biobank. Ta hodnotila na souboru téměř půl milionu osob snížení kardiovaskulárního rizika u subjektů s protektivními variantami klíčových genů, které ovlivňují výšku systolického krevního tlaku (STK) a koncentraci LDL cholesterolu (LDL‑C). Každý pokles STK o 10 mm Hg a současně snížení koncentrace LDL‑C o 1 mmol/l bylo spojeno s redukcí rizika závažných KV příhod o 73 procent, koronárních příhod o 78 procent a rizika úmrtí z koronárních příčin o 68 procent. Zároveň se i zde potvrdil již známý fakt, že ani extrémně nízké koncentrace LDL‑C nevedou k žádné závažné patologii, naopak je snížení rizika s poklesem koncentrace LDL‑C lineární. „V běžné praxi v primární péči zpravidla klinik své pacienty dobře zná, a je tak schopen posoudit jejich rizikové faktory. Pokud jsou přítomny rizikové faktory pro dyslipidémii i vysoký krevní tlak, pak není nasazení fixní kombinace statinu a antihypertenziv od věci, právě sdružený pokles LDL‑C i krevního tlaku totiž přináší největší benefit,“ uvedla dr. Tůmová.
Současné ovlivnění arteriální hypertenze a dyslipidémie sledovala také subanalýza středně a vysoce rizikové populace z Brisighella Heart Study, jejíž osmiletá data byla zveřejněna loni. Zařazení pacienti byli rozděleni do čtyř skupin – jedna užívala perindopril ± amlodipin bez statinu (n = 132), druhá perindopril ± amlodipin s atorvastatinem (n = 132), třetí jiný inhibitor ACE (ACEI) ± blokátor kalciových kanálů (BKK) bez statinu (n = 133) a čtvrtá jiný ACEI a BKK a jakýkoli statin (n = 145). Kombinace ACEI a statinu, a to zejména atorvastatinu, v ní vedla k redukci kardiovaskulárních příhod MACE, rozvoje diabetu druhého typu, hyperurikémie a také nutnosti intenzifikace antihypertenzní medikace ve srovnání s pouhou antihypertenzní léčbou (p < 0,05). Kardiovaskulární riziko přitom ve skupině s perindoprilem, atorvastatinem a případně amlodipinem pokleslo oproti jakémukoli ACEI ± BKK bez statinu o 18 procent.
A co na to guidelines?
Základní principy nových doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi z letošního roku (ESH 2023) vycházejí ze společných doporučení ESC/ESH 2018, přinášejí ale některé aktualizace. Také ESH 2023 akcentují nutnost časného zahájení farmakoterapie bez zbytečných prodlev, které je podpořeno rozsáhlými klinickými daty. Pouhé doporučení modifikace životního stylu připouštějí jen u asymptomatických osob s krevním tlakem (TK) pod 150/95 mm Hg a současně bez známek orgánového postižení způsobeného hypertenzí (HMOD) nebo zjevného kardiovaskulárního onemocnění. I takoví pacienti ale musejí být úzce sledováni, a pokud nedojde ke kontrole TK v následujících třech měsících, má být farmakoterapie neprodleně zahájena. U naprosté většiny všech pacientů je hned v prvním kroku indikována preferenčně fixní dvojkombinace s rychlou titrací na maximální tolerované dávky. Monoterapie se připouští jen u nízce rizikových osob s TK do 150/95 mm Hg nebo s vyšším normálním tlakem a velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem, respektive u křehkých pacientů.
Použití perindoprilu a amlodipinu ve fixní kombinaci je zcela v souladu s odbornými doporučeními. I podle nových doporučení ESH 2023 má být totiž léčba u většiny pacientů zahájena právě kombinací ACEI nebo sartanu a BKK nebo thiazidového/thiazide‑like diuretika. Pokud fixní dvojkombinace ke kontrole TK nedostačuje, je namístě eskalace na fixní trojkombinaci léků ze všech tří skupin. Cílové hodnoty by se u většiny hypertoniků měly pohybovat pod 140/80 mm Hg, u mladších nemocných je vhodné se pokusit o stlačení systolického TK (STK) ideálně pod 130 mm Hg. Pravá rezistentní hypertenze je relativně vzácná a týká se jen pěti až deseti procent pacientů, u ostatních je na vině nízké kontroly většinou nedostatečná adherence. I proto ESH 2023 doporučují u pacientů s domnělou rezistentní hypertenzí screening non‑adherence. Skutečně rezistentní pacienty je vhodné odeslat do specializovaného centra a doplnit screening sekundární hypertenze, pokud ještě nebyl proveden. Prvním krokem při léčbě rezistentní hypertenze je u pacientů s dostatečnou funkcí ledvin (eGFR > 30 ml/min/1,73 m2) přidání spironolaktonu, v dalších krocích lze volit betablokátor, alfa1-blokátor, centrálně působící antihypertenziva a u vybraných pacientů renální denervaci.
Problém zvaný adherence
Problémem časného nasazení kombinované terapie více patologií je klesající adherence, na kterou má vliv zejména složitost režimu a stoupající počet tablet. S délkou užívání navíc zpravidla ochota pokračovat v terapii u pacientů klesá. Požadované adherence nad 80 procent dosahuje jen asi 60 procent pacientů užívajících atorvastatin a toto číslo při současném užívání dalšího léku dále klesá na 50 procent. Zároveň je známo, že asi 40 procent pacientů přeruší léčbu statiny do dvou let. Dostupná a nyní již velmi obsáhlá evidence je naopak v souladu v tom, že použití fixních kombinací s redukcí počtu tablet nejenom zvyšuje adherenci, ale také významně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod, a dokonce mortality. Prostá záměna více tablet za jednu vede k srovnatelně silnému účinku, jako vykazují v registračních studiích sofistikovaná moderní kardiovaskulární léčiva. Dokazuje to například randomizovaná studie III. fáze SECURE, která zahrnula pacienty po akutním infarktu myokardu (AIM). Celkem 2 499 pacientů s AIM v posledních šesti měsících bylo randomizováno buď k fixní kombinaci ASA (100 mg), ramiprilu (2,5, 5 nebo 10 mg) a atorvastatinu (20 nebo 40 mg), nebo ke standardní péči, sledováni byli po medián 36 měsíců. Události primárního sledovaného parametru MACE (kompozit úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální AIM 1. typu, nefatální ischemická cévní mozková příhoda [CMP] a urgentní revaskularizace) nastaly u 9,5 vs. 12,7 procenta z nich ve prospěch fixní kombinace (hazard ratio [HR] 0,76; 95% CI 0,60–0,96; p = 0,02), kompozit úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního AIM 1. typu a nefatální ischemické CMP byl také ve větvi s fixní kombinací méně častý (8,2 vs. 11,7 %; HR 0,70; 95% CI 0,54–0,90; p = 0,005). Výsledky byly konzistentní napříč všemi prespecifikovanými podskupin. Pacienti ve větvi s fixní kombinací udávali vyšší adherenci, nežádoucí účinky byly srovnatelné. Zatímco ve skupině se standardní péčí zemřelo na kardiovaskulární onemocnění 5,8 procenta, ve skupině s fixní kombinací to bylo 3,9 procenta. Jednalo se nicméně o exploratorní analýzu, studie nebyla designována k odhalení rozdílu v mortalitě, tento výsledek je tak jen hypotézu generující. „Fixní kombinace léků z různých terapeutických skupin, které současně ovlivní několik patologií, tak mají oporu v klinických studiích a zlepšují nejenom adherenci, ale i celkovou prognózu pacientů. Měly by proto být oproti kombinacím volným preferovány všude tam, kde je to možné,“ shrnula MUDr. Tůmová.