SUSTAIN 6 – další ze studií, kterým se tleská

Pokud by dnes antidiabetikum jen snižovalo koncentraci glukózy v krvi, bylo by to málo. Normoglykémie je pouze prostředkem k dosažení konečného cíle léčby diabetu – a tím je prevence komplikací, především těch makrovaskulárních. Prokázat, že lék snižuje kardiovaskulární riziko, ale není snadné. Relativně nedávno se to podařilo prvním dvěma novým antidiabetickým lékům – empagliflozinu a liraglutidu. Nyní má takový důkaz třetí molekula – semaglutid. Stalo se tak díky studii SUSTAIN 6, jejíž stěžejní závěry byly prezentovány na výročním kongresu Evropské asociace pro studium diabetu (EASD) v Mnichově.

Na počátku byla útlá, jen osmistránková brožura, kterou americký regulační úřad FDA vydal na sklonku roku 2008. Nesla název Pokyny pro průmysl – diabetes mellitus: hodnocení kardiovaskulárního rizika u nových antidiabetik v léčbě diabetu 2. typu. Obsahovala požadavek, že nové antidiabetické léky musejí doložit svou kardiovaskulární bezpečnost v randomizované studii třetí fáze, kde jsou kardiovaskulární parametry primárními cílovými ukazateli. K tomuto kroku FDA vedla metaanalýza Stevena Nissena, podle které rosiglitazon vede ke zvýšenému riziku infarktu myokardu.

Na základě tohoto dokumentu byla zahájena řada obrovských zaslepených mortalitních studií, designovaných pro zhodnocení kardiovaskulárního rizika daného léku. Vstoupily do nich desetitisíce pacientů a náklady na tato klinická hodnocení se odhadují na deset miliard dolarů. Za to by měli lékaři získat nejen jistotu, že své pacienty neohrožují, ale také obrovské množství validních dat, se kterými je možné dále pracovat. Pro takto koncipovaná hodnocení se ujala zkratka CVOT (cardiovascular outcomes trials). Výsledky takových studií jsou postupně zveřejňovány a zprvu šlo o sérii, která budila rozporuplné pocity – to když DPP‑4 inhibitory sice prokázaly svou bezpečnost, ale nijak nezlepšily takové parametry, jako je kardiovaskulární mortalita, výskyt infarktu myokardu nebo výskyt CMP. Zlom přišel až se studií EMPA‑REG OUTCOME s empagliflozinem, kde pozitivní ovlivnění složeného primárního ukazatele bylo dáno především změnou v komponentě srdečního selhání. Tyto první výsledky přijali účastníci loňského zasedání EASD ve Stockholmu spontánním potleskem. Další molekulou s průkazem redukce kardiovaskulárního rizika se díky studii LEADER stal liraglutid. Zcela recentně do této společnosti přibyl na základě studie SUSTAIN 6 další GLP‑1 analog semaglutid. Tento jednou týdně aplikovaný lék přinesl ve srovnání s placebem 26% snížení rizika výskytu některé závažné příhody zahrnuté v primárním ukazateli složeném ze smrti z kardiovaskulární příčiny a prvního výskytu nefatálního infarktu myokardu nebo nefatální cévní mozkové příhody. K tomu, aby se zamezilo jedné takové příhodě, je nutné semaglutidem léčit po dobu dvou let 45 nemocných (NNT = 3). Tyto a další závěry studie SUSTAIN 6 zazněly poslední den letošního kongresu EASD v Mnichově a i v tomto případě zazníval z auditoria aplaus. Simultánně pak byly výsledky publikovány v časopise New England Journal of Medicine.

MĚLI BYSTE VĚDĚT...

Komentář studie SUSTAIN 6 od prof. MUDr. Milana Kvapila, CSc., přednosty Interní kliniky 2. LF UK a FN Motol

Uspořádání studie SUSTAIN 6 bylo celkem jednoduché, jak zdůraznil jeden z přednášejících – velká a jednoduchá studie přinese jasné a přehledné výsledky. SUSTAIN 6 byla prospektivní, randomizovaná studie kontrolovaná placebem, jejímž primárním cílem bylo prokázat, že semaglutid nezvyšuje KV riziko v porovnání se standardní léčbou.

Do studie byli zařazováni pacienti s diabetem 2. typu starší 50 let, kteří měli v anamnéze KV příhodu, nebo nemocní starší 60 let ohrožení vysokým KV rizikem. Mohli být léčeni jedním nebo dvěma perorálními antidiabetiky samostatně nebo v kombinaci s inzulinem v režimu bazálního či premixovaného inzulinu. Celkem tak bylo aktivně vyhledáno 4 346 osob a randomizováno 3 297 osob. Po randomizaci byli pacienti rozděleni k léčbě semaglutidem v dávce 0,5 mg/1,0 mg (1 648 osob) nebo placebem (1 649 osob) podávané jednou týdně. Studii dokončilo 99,6 % pacientů v aktivní větvi a 99,7 % ve větvi s placebem. Primární složený cílový ukazatel představoval čas do manifestace první velké KV příhody (major adverse cardiovascular event, MACE), tedy cévní mozkové příhody (CMP), infarktu myokardu (IM), úmrtí z KV příčin; predefinován byl také rozšířený (sekundární) cílový ukazatel – hospitalizace pro srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris nebo intervenci na věnčitých či periferních arteriích. Statistická analýza byla provedena pro populaci intention‑to‑treatment.

Populace odpovídala vstupním kritériím a profilu pacientů, jak je známe z diabetologických ordinací. Zaujalo mě procento léčených inhibitory ACE (angiotensin konvertujícího enzymu)/sartany (okolo 50 procent) a průměrná hodnota LDL cholesterolu 2,1–2,2 mmol/l ve všech skupinách. Okolo 58 procent pacientů již bylo léčeno inzulinoterapií. Významná část pacientů vstoupila do studie v centrech, která působila v Ruské federaci.

Primární cílový ukazatel byl zaznamenán během 104 týdnů trvání studie u 8,9 procenta osob z větve s placebem a u 6,6 procenta osob s aktivní léčbou [poměr rizik (hazard ratio, HR) = 0,74, interval spolehlivosti (95% confidence interval, CI) 0,58–0,95; počty příhod 146 vs. 108, p = 0,02 pro superioritu, p < 0,001 pro non‑inferioritu]. K úmrtí z KV příčin došlo u 2,8 procenta pacientů ve skupině s placebem a u 2,7 procenta pacientů ve skupině s aktivní léčbou (HR = 0,98), IM – 3,9 procenta pacientů (placebo) a 2,9 procenta pacientů (aktivní léčba), CMP – 2,7 procenta pacientů (placebo) a 1,6 procenta pacientů (aktivní léčba). Kombinovaný cílový ukazatel zahrnující celkovou mortalitu, IM a CMP – 9,6 procenta pacientů (placebo) a 7,4 procenta pacientů (aktivní léčba); celková mortalita – 3,8 procenta pacientů (placebo) a 3,6 procenta pacientů (aktivní léčba). Rozšířený primární cílový ukazatel – 16 procenta pacientů (placebo) a 1,2 procenta pacientů (aktivní léčba); p = 0,002, HR = 0,74; revaskularizace – 7,6 procenta pacientů (placebo) a 5,0 procenta pacientů (aktivní léčba); p = 0,003, HR = 0,65, 95% CI 0,50–0,86.

Nežádoucí účinky, které se při léčbě semaglutidem vyskytly, byly minimální, byly zaznamenány občasné nevolnosti, k výskytu závažných událostí nedošlo. Semaglutid zvýšil tepovou frekvenci o 2/min, snížil krevní tlak o přibližně 2,5 mm Hg.

Semaglutid má být ale v první řadě antidiabetikem. Během prvních měsíců snížil u pacientů hodnotu glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) přibližně o 1,5 %, následně došlo k jejímu mírnému zvýšení. Na konci studie byla hodnota HbA_1c snížena o průměrných 1,1 % (dávka 0,5 mg) a 1,4 % (dávka 1,0 mg), v placebové větvi o 0,4 %. Zde je třeba zdůraznit, že stejně jako v jiných studiích s podobným uspořádáním v placebové větvi mohli zkoušející upravovat antidiabetickou léčbu, takže navýšení medikace bylo v placebové větvi více než dvakrát častější v porovnání s větví s aktivní léčbou. Riziko vzniku hypoglykémie se nelišilo. Tělesná hmotnost pacientů klesla v průměru o 3,6 kg (při podávání dávky 0,5 mg semaglutidu), resp. o 4,9 kg (při podávání dávky 1,0 mg semaglutidu), ve srovnání s poklesem o 0,7 kg, resp. o 0,5 kg při podávání placeba.

Výsledek koreluje s nálezy zjištěnými ve studii LEADER. Počkáme si tedy jednak na kompletní publikaci výsledků studie SUSTAIN 6, jednak na uvedení léčiva na trh. Jistě si semaglutid rádi vyzkoušíme v ambulanci.

Literatura

Marso SP, Bain SC, Consoli A et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. NEJM 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1607141

Zdroj: MT