Studie, které mohou ovlivnit osud pacientů hned
Ochrana fertility je důležitým aspektem péče o mladé ženy se zhoubným nádorem, zvláště pak tam, kde léčba probíhá s kurativním záměrem. Poměrně zásadní výsledky, které by mohly být snadno implementovány do terapeutických algoritmů, přinesla studie třetí fáze S0230/POEMS, financovaná z federálních zdrojů USA. Ta ukázala, že přidání LHRH analoga goserelinu ke standardní chemoterapii u žen s časným hormonálně negativním karcinomem prsu přispívá k zachování reprodukčního zdraví. Pacientky, které dostávaly goserelin, měly o 65 procent nižší pravděpodobnost, že se u nich rozvine ovariální selhání, ve srovnání s ženami léčenými pouze chemoterapií. S větší pravděpodobností také úspěšně počaly a porodily zdravé dítě. Poněkud překvapivým zjištěním bylo to, že goserelin vedl i k prodloužení celkového přežití.
„Tyto výsledky nám dávají jednoduchou možnost, jak pomoci ženám nejen s karcinomem prsu, ale možná i s jinými nádory. Goserelin se jeví nejen jako účinný, ale také jako vysoce bezpečný,“ řekla hlavní investigátorka studie Halle Mooreová z Clevelandu.
Ovariální selhání je častým nežádoucím účinkem chemoterapie. V této studii bylo definováno jako potvrzení postmenopauzálních hodnot folikulostimulačního hormonu a vymizení menstruace. Riziko ovariálního selhání závisí na typu a dávce chemoterapie, věku pacientky a velmi pravděpodobně i fázi ovariálního cyklu, ve které je chemoterapie aplikována.
Goserelin dočasně potlačuje ovariální funkci, pacientka se tak nachází v uměle navozeném postmenopauzálním stavu. Předpokládá se, že to ochraňuje folikuly před poškozením chemoterapií. Tento lék se široce používá v asistované reprodukci ke kontrole ovulace. LHRH analoga se také využívají k hormonální terapii pokročilého karcinomu prostaty či hormonálně pozitivního karcinomu prsu. V této studii 257 premenopauzálních žen s hormonálně negativním karcinomem prsu ve stadiu I až IIIa bylo randomizováno buď ke standardní léčbě chemoterapií založenou na cyklofosfamidu, nebo do skupiny s chemoterapií a goserelinem. Goserelin byl aplikován injekčně jednou měsíčně, první aplikace proběhla týden před zahájením chemoterapie. Dva roky od zahájení léčby bylo ovariální selhání potvrzeno u osmi procent žen ze skupiny léčené goserelinem a u 22 procent žen, které byly léčeny standardně. Mezi ženami léčenými goserelinem otěhotnělo 21 procent, v kontrolní skupině to byla polovina – 11 procent. Mezi oběma rameny nebyl přitom signifikantní rozdíl v počtu žen, které uváděly, že se snaží o početí.
Minimálně jedno dítě porodilo šestnáct žen (15 procent) v goserelinové větvi (a další tři jsou těhotné v době uzavření dat), ve skupině, která dostávala pouze chemoterapii, to bylo sedm pacientek (plus další dvě těhotenství). Goserelin nebyl spojen se zvýšeným rizikem potratu nebo ukončení těhotenství.
Goserelin také pozitivně ovlivnil přežití bez progrese onemocnění a celkové přežití. Po přepočtu podle stadia onemocnění je u žen, které tento lék dostávaly, o 50 procent větší pravděpodobnost, že budou naživu po pěti letech od začátku léčby.
Závěry studie jsou však v souladu s tím, jak dětští onkologové postupují už léta: „Ochrana budoucí fertility mladých dívek léčených intenzivní kurativní chemoterapií a prevence předčasného ovariálního selhání je dnes velkým tématem. Jednou z možností je zde tzv. farmakologická ochrana gonád, kterou provádíme na naší klinice již téměř deset let velmi podobným způsobem, jako bylo recentně publikováno na ASCO,“ říká prof. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph.D., přednosta Kliniky dětské onkologie FN Brno, s tím, že se začíná podáním analoga gonadoliberinu a následně pokračuje aplikace antagonistů gonadoliberinu. „Standardní mezinárodní postupy pro farmakologickou ochranu gonád pro dívky léčené intenzivní chemoterapií se však teprve vytvářejí a obě česká pracoviště dětské onkologie jsou součástí významného výzkumného projektu financovaného z prostředků EU, který právě tuto důležitou oblast řeší.“
And the winner is…
… docetaxel
Rovněž výsledky studie III. fáze E3805 mohou klinickou praxi ovlivnit bezprostředně. I tato studie je financována z amerických federálních zdrojů. Tato práce ukazuje na výrazný prospěch z nasazení docetaxelu u karcinomu prostaty mnohem dříve, než je tomu ve stávajících terapeutických algoritmech. U pokročilého karcinomu prostaty je v první řadě účinná kastrace, dnes většinou farmakologická, především za použití agonistů. Ta však má jen dočasný efekt. Všichni nemocní se dostávají do fáze metastazujícího symptomatického onemocnění, které je od určité chvíle kastračně rezistentní. Právě v této fázi se standardně nasazuje docetaxel, ve studii však byl podáván již zároveň s hormonální terapií.
„Hormonální terapie je standardní léčbou karcinomu prostaty od roku 1950,“ řekl vedoucí autor studie Christopher Sweeney, Dana‑Farber Cancer Institute v Bostonu. „Toto je první studie, jejímž výsledkem je strategie prodlužující přežití u nově diagnostikovaného metastazujícího karcinomu prostaty. Prospěch, který docetaxel přináší, je výrazný, a tak je tato studie základem pro nový standard léčby u mužů, kteří mohou podstoupit chemoterapii,“ dodal. V této studii bylo 790 mužů s nově diagnostikovaným metastazujícím karcinomem prostaty randomizovaně rozděleno do dvou větví – jedna dostávala pouze standardní androgen‑deprivační terapii (ADT), druhá ADT s docetaxelem. Tato chemoterapie byla podávána po dobu 18 týdnů. Při progresi choroby 45 pacientů ve skupině s docetaxelem dostalo ještě další docetaxel, ve skupině, kde zpočátku byla pouze hormonální manipulace, byl aplikován docetaxel při progresi choroby 123 pacientům.
Medián doby sledování byl 29 měsíců, během nich došlo k 136 úmrtím ve skupině s izolovanou ADT oproti 101 úmrtím ve skupině a ADT a docetaxelem. Medián celkového přežití byl 44 měsíců v ADT skupině a 57,6 měsíce ve větvi ADT plus docetaxel. Přibližně dvě třetiny pacientů měly metastázy v jiných orgánech a/nebo v kostech. U nich byl rozdíl ve prospěch docetaxelu ještě větší (32,2 měsíce proti 49,2 měsíce). U ostatních nemocných nebylo ještě mediánu přežití dosaženo. Docetaxel také prodloužil přežití bez progrese, hodnocenou buď jako růst PSA, objevení se nových metastáz či zhoršení symptomů. „Implementace tohoto nového paradigmatu bude vyžadovat užší spolupráci urologů a onkologů, tedy odborností, které se v péči o pacienty s karcinomem prostaty do určité míry překrývají,“ řekl dr. Sweeney s tím, že sledování v rámci studie bude pokračovat, aby bylo možné vyhodnotit celkové přežití u pacientů s méně rozšířenou nemocí. Později budou také publikována data týkající se kvality života.
„Výsledky studie podporují teorii, že již na začátku diagnózy vysoce rizikového karcinomu prostaty může mít agresivní terapie pozitivní vliv na přežití pacientů. Je ale také nutné si uvědomit, že chemoterapie má řadu nežádoucích účinků a mezi pacienty je obecně vnímána jako poslední řešení před nevyhnutelným úmrtím. Zde musí ošetřující lékař důvod podání chemoterapie citlivě a přesně vysvětlit a tím také získat pacientovu důvěru k této velmi náročné, ale jistě přínosné, léčbě,“ říká MUDr. Otakar Čapoun, FEBU, z Urologické kliniky VFN a 1.LF v Praze.
Měli byste vědět…
Ochrana vaječníků pacientek s karcinomem prsu LHRH inhibitory – návrat ztraceného syna
Komentář výsledků studie POEMS
Na základě řady přesvědčivých výsledků v léčbě hematologických malignit a dětských tumorů, které prokázaly už v devadesátých letech, že LHRH inhibitory snižují úbytek oocytů, způsobený především alkylačními cytostatiky, jsme podávali goserelin mladým pacientkám s karcinomem prsu současně s chemoterapií s nadějí, že jejich vaječníky alespoň částečně ochraňujeme před destrukcí chemoterapií. Prezervace fertility u karcinomu prsu je komplikovaná, neboť všechny techniky uchovávající vajíčka nebo embrya vyžadují hormonální přípravu, která se zcela neslučuje s plánovanou léčbou často hormonálně dependentního nádoru a znamená zpravidla také odklad terapie. Podávání LHRH inhibitorů působí u části pacientek s hormonálně závislým karcinomem prsu léčebně a neznamená žádné zdržení léčby. Změnu do naší zavedené praxe, opírající se především o výsledky studií německé skupiny pro léčbu Hodgkinovy choroby a hematoonkologů ze stanfordské univerzity, vnesly výsledky studie ZORO německé skupiny pro výzkum karcinomu prsu (GBG) publikované v roce 2011. Prospektivní studie u mladých pacientek s karcinomem prsu neprokázala vliv LHRH inhibitorů na dřívější návrat menstruace. Už při zveřejnění výsledků odborná veřejnost argumentovala tím, že nelze položit rovnítko mezi nástup menstruace a skutečnou fertilitu nemocné, nicméně studie interpretovaná jako negativní znamenala i snížení dostupnosti goserelinu v této indikaci. Tím víc nás všechny, kteří jsme věřili v účinnost ochrany ovarií LHRH agonisty (ať už mechanismem navození přechodné menopauzy, snížením perfuze krve ovarii, změnou citlivosti receptorů či jiným mechanismem), výsledky studie POEMS zveřejněné letos na ASCO opravdu potěšily. Doufám ale, že budou také znamenat opět reálnou možnost využít goserelin k ochraně vaječníků mladých pacientek s karcinomem prsu. Nečekaným vedlejším výsledkem studie je informace o léčebném účinku goserelinu u pacientek s hormonálně nezávislým nádorem. Ukazuje se, že všechny cíle pro terapii tzv. cílenou léčbou nejspíš zcela neznáme. Pokud nemocným s hormonálně negativním karcinomem prsu v remisi rozmlouváme hormonální manipulace navrhované gynekology, můžeme se opřít nejen o známou informaci o proliferačním vlivu progesteronu na hormonálně negativní buňky karcinomu prsu, ale nově i o studii POEMS. Tento výsledek může být jedním z dalších argumentů pro snahy výzkumníků probudit původní, nádorovými mutacemi částečně poztrácenou hormonální závislost i u nádorů prsu, které jsou podle současných kritérií hormonálně negativní.
Doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc.,
Onkologická klinika 1. LF UK a VFN
Zdroj: Medical Tribune