Studie FLAME posouvá koncept duální bronchodilatace

V recentním vydání časopisu New England Journal of Medicine byly publikovány závěry studie FLAME. Vstoupili do ní nemocní, u nichž byla během posledního roku zaznamenána alespoň jedna exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN). U těchto pacientů byla fixní kombinace indakaterolu a glykopyrronia efektivnější v prevenci dalších exacerbací než léčba salmeterolem a flutikasonem.

Negativní dopad CHOPN na pacienty, jejich blízké i na celou společnost bývá často podceňován. Prognóza nemocných s těžkou formou CHOPN je přitom horší než u některých pokročilých onkologických onemocnění. A jde také o onemocnění časté – odhaduje se, že minimálně středně těžkou formou CHOPN trpí každý desátý člověk nad 40 let věku.

Po dlouhou dobu zde základem léčby byly inhalační kortikosteroidy (IKS). Dnes však jsou tyto léky (i podle posledních českých doporučení) považovány za fenotypově specifickou léčbu – jsou tedy indikovány jen u některých úžeji vymezených skupin nemocných. Nové strategie léčby CHOPN se zaměřují především na optimalizaci bronchodilatace. Ta má vliv na kvalitu života, dušnost, četnost exacerbací i aktivitu. Dlouhodobě působící bronchodilatancia jsou nyní standardem léčby. Poslední guidelines GOLD (Globální iniciativy pro CHOPN) doporučují dlouhodobě působící anticholinergní bronchodilatans (LAMA) nebo dlouhodobě působící beta2‑agonisty (LABA) u všech pacientů s CHOPN s výjimkou těch, kteří mají nízké riziko exacerbací a jen omezené symptomy. LABA a LAMA mají srovnatelný bronchodilatační účinek, v působení na klinické ukazatele se ale mírně liší. Pokud se tyto rozdíly terapeuticky využijí, může to mít komplementární efekt.

Nyní do praxe vstupuje několik fixních kombinací, které koncept duální bronchodilatace využívají. Nejvíce dat je k dispozici pro přípravek označovaný jako QVA149 (obchodním názvem Ultibro Breezhaler). Jde o jednou denně podávanou fixní kombinaci, která v jedné dávce obsahuje 110 μg LABA indakaterolu a 50 μg LAMA glykopyrronia. Prochází extenzivním programem klinických hodnocení nazvaným IGNITE. Součástí tohoto programu je i multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie FLAME, recentně publikovaná v časopise New England Journal of Medicine. Zcela bezprostředně tuzemské odborníky s touto prací na nedávném kongresu České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS JEP seznámil prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc., přednosta Kliniky plicních nemocí a tuberkulózy LF UP a FN Olomouc. „Jde o první studii svého druhu u nemocných s vysokým rizikem exacerbací,“ uvedl prof. Kolek v úvodu svého sdělení. Fixní duální bronchodilatace LABA + LAMA tu byla porovnávána s fixní kombinací LABA salmeterolu a IKS flutikasonu.

Do studie byli převážně zařazeni pacienti z kategorie D podle GOLD (tedy ti s vysokým rizikem a více symptomy) – ti tvořili přibližně tři čtvrtiny souboru, zbytek nemocných spadal do kategorie B (nízké riziko a více symptomů). Průměrná doba trvání CHOPN před vstupem do studie byla sedm let, 56 procent nemocných bylo léčeno IKS. U všech nemocných byla dokumentována v přechozím roce minimálně jedna exacerbace vyžadující antibiotika a/nebo systémové kortikosteroidy a šlo o symptomatické pacienty (škála dušnosti mMRC stupeň 2 a více). Vstupní post‑bronchodilatační FEV₁ se musela pohybovat mezi 25 a 60 % náležité hodnoty.

Naopak vyřazeni byli nemocní s koncentrací eosinofilů v krvi nad 600/mm3 a astmatem v anamnéze – účelem tohoto nastavení bylo vyloučit pacienty s ACOS (Asthma and Chronic obstructive pulmonary disease Overlap Syndrome).

Po screeningu začalo zaváděcí období, kdy se po dobu 28 dnů podávalo pouze tiotropium bez ohledu na předchozí léčbu. Pak už byli nemocní rozděleni buď k léčbě fixní kombinací 110 μg indakaterolu a 50 μg glykopyrronia jednou denně (n = 1 680), anebo k terapii fixní kombinací 50 μg salmeterolu a 500 μg flutikasonu dvakrát denně (n = 1 682). Takto byli léčeni 52 týdnů a poté následovala 30denní bezpečnostní perioda. „Design studie zahrnoval kromě dvojitého zaslepení i dvojité maskování, protože studijní přípravek se podává jednou denně a komparátor dvakrát za den,“ upozornil prof. Kolek.

Sledované parametry zahrnovaly kromě jiného počet exacerbací, čas do první exacerbace, plicní funkce, zdravotní stav a samozřejmě bezpečnost. „Podle mého názoru je velice dobře, že hodnocení exacerbací bylo nastaveno podle relativně jednoduchých Anthonisenových kritérií z roku 1987,“ komentoval prof. Kolek.

Primárním cílem studie bylo demonstrovat, že kombinace indakaterol/glykopyrronium je alespoň srovnatelná s kombinací salmeterol/flutikason v četnosti všech exacerbací (mírné, středně těžké, těžké) během 52 týdnů léčby. Pokud byla prokázána non‑inferiorita, sekundárním cílem bylo dokázat superioritu ve stejných ukazatelích. I tento ambicióznější cíl se podařilo naplnit.

Duální bronchodilatace signifikantně redukovala četnost všech exacerbací oproti kombinaci s IKS – a to o 11 procent. Pokud se vyčlenily jen středně těžké nebo těžké exacerbace, tato redukce dosáhla dokonce 17 procent (0,98 exacerbace na pacienta a rok ve skupině léčené indakaterolem a glykopyrroniem oproti 1,19 exacerbace ve skupině kontrolní, p < 0,001).

Četnost těžkých exacerbací byla o 13 procent nižší pro kombinaci indakaterol/ glykopyrronium ve srovnání s kontrolní skupinou – tento rozdíl nebyl statisticky signifikantní. „Zde se ale rozdíl obecně prokazuje hůře – takové události jsou relativně málo četné,“ řekl k tomu prof. Kolek. Na pacienta a rok připadlo těžkých exacerbací ve skupině se studijním přípravkem 0,15, v kontrolní skupině to bylo 0,17. Duální bronchodilatace také oproti kombinaci s IKS signifikantně prodloužila dobu do první exacerbace (71 dnů oproti 51 dnům – což znamená 16% snížení rizika).

Podávání IKS je spojeno se sice malým, ale klinicky důležitým rizikem pneumonie. Výskyt pneumonií byl ve skupině s duální bronchodilatací signifikantně nižší (3,2 vs. 4,8 procenta).

„Jde o první studii, která prokázala superioritu duální bronchodilatace, v tomto případě založené na indakaterolu a glykopyrroniu, oproti kombinaci LABA a IKS u skupiny pacientů, kde IKS dosud byly doporučovány v prevenci exacerbací. Duální bronchodilatace byla superiorní i ve zlepšení plicních funkcí a zdravotního stavu i ve snížení užití záchranné medikace. Jde o první důkazy, že IKS u této skupiny pacientů nemusejí být favorizovanou léčebnou možností,“ shrnul prof. Kolek. Je nasnadě otázka, jak tato studie ovlivní doporučené postupy a klinickou praxi. „Předpokládá se, že výsledky studie FLAME budou mít klinicky významné důsledky v péči o pacienty s rizikem exacerbací.

Zdroj: Medical Tribune