Studie FIRE‑3 otevřela nové otázky

V posledních 20 letech byl zaznamenán významný pokrok v léčbě kolorektálního karcinomu. Medián přežití metastazujícího onemocnění, který činil u neléčeného onemocnění 3 až 6 měsíců, dosahuje v současnosti 24 až 28 měsíců (Chu 2012). Historickým standardem léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu (mCRC) byla systémová chemoterapie 5‑fluorouracilem (5‑FU). V metaanalýze bylo prokázáno, že přidání leukovorinu (LV) k 5‑FU zvyšuje počty objektivních léčebných odpovědí z 11 % na 21 % a prodlužuje medián doby přežití na téměř 12 měsíců. Kromě průkazu účinnosti a lepší tolerance kontinuálního podání 5‑FU představovalo počátek nové éry chemoterapie také uvedení irinotekanu a oxaliplatiny v kombinaci s 5‑FU/LV do klinické praxe. Během posledních deseti let bylo zavedeno do léčby mCRC celkem sedm nových protinádorových léků (irinotekan, oxaliplatina, kapecitabin, uracil/tegafur (UFT), bevacizumab, cetuximab a panitumumab). Po inovaci režimů chemoterapie dosahuje počet objektivních léčebných odpovědí (ORR) v první linii rozmezí 35 % až 60 % (i více) a medián celkové doby přežití přesahuje 20 měsíců.

Konvenční chemoterapie již dosáhla svých limitů

Chemoterapeutické režimy FOLFOX/FOLFIRI/ FOLFIRINOX jsou patrně maximem možného efektu konvenční chemoterapie, a tak další zlepšení spočívá v kombinaci chemoterapie s cílenou biologickou léčbou (chemoterapie plus cetuximab/panitumumab nebo bevacizumab) (Petruželka 2012). Při léčbě jaterních (plicních) metastáz jako jediného sídla metastatického procesu je možné dosáhnout dlouhodobé kontroly choroby jedině při multimodalitním přístupu spočívajícím ve správném načasování chirurgické resekce metastáz a systémové léčby. U nemocných s rozsáhlejším víceorgánovým metastatickým postižením je cílem léčby zlepšení kvality života a prodloužení doby přežití při minimu nežádoucích účinků. Optimální indukční režim s cílem dosáhnout operability by měl zajistit co nejvyšší počet objektivních léčebných odpovědí (ORR) a co nejkratší dobu do dosažení léčebné odpovědi (TTR) při co nejnižším výskytu nežádoucích účinků. Při výběru režimu u chirurgicky neřešitelného onemocnění je hlavním parametrem klinické účinnosti doba bez progrese onemocnění (PFS) a celková doba přežití (OS). Současné uspořádání klinických studií není v éře personalizované medicíny správnou cestou k nalezení optimální farmakoterapie a v blízké budoucnosti bude třeba pozměnit uspořádání klinických studií včetně cílových parametrů.

Klinická studie FIRE‑3

Výsledky německé multicentrické randomizované klinické studie fáze III AIO KRK‑0306 (FIRE‑3), porovnávající účinnost kombinované biochemoterapie FOLFIRI/ cetuximab vs. FOLFIRI/bevacizumab u nemocných s divokým typem KRAS u mCRC v první linii, prezentoval na letošní konferenci ASCO v zastoupení výzkumné skupiny dr. Sebastian Stintzing.

Nemocní s mCRC splňující vstupní kritéria byli randomizováni do ramene FOLFIRI každé 2 týdny plus cetuximab (400 mg/m² den 1, následované 250 mg/m² týdně) nebo FOLFIRI/bevacizumab (5 mg/kg) každé 2 týdny. Předchozí adjuvantní chemoterapie byla povolena pouze v intervalu delším než 6 měsíců. Iniciálně bylo možné do klinické studie zařazovat pacienty nezávisle na stavu onkogenu KRAS, ale v časném doplňku byl vstup do studie omezen pouze pro nádory wt KRAS. Primárním cílem studie bylo vyhodnocení počtu objektivních léčebných odpovědí (ORR). Studie byla designována tak, aby prokázala rozdíl 12 % v ORR ve prospěch kombinace FOLFIRI/ cetuximab oproti FOLFIRI/bevacizumab (62 % vs. 50 %) v intent‑to‑treat (ITT) populaci. OS a PFS byl mezi sekundárními cíli. (Heinemann V et al., Abstr LBA3506).

Celkem bylo do klinické studie zařazeno 592 nemocných (ITT populace); 297 nemocných bylo zařazeno do ramene FOLFIRI/cetuximab a 295 do ramene FOLFIRI/bevacizumab. Obě ramena byla porovnatelná z hlediska dalších stratifikačních faktorů. Kolem 30 % nemocných v obou ramenech mělo pouze jaterní metastázy. Celkem 526 nemocných bylo hodnotitelných k stanovení stupně léčebné odpovědi (podmíněno podáním alespoň 3 cyklů systémové léčby a provedeným bazálním a kontrolním CT scanem). Medián trvání léčby byl 4,8 měsíce v rameni FOLFIRI/ cetuximab ve srovnání s 5,3 měsíce v rameni FOLFIRI/bevacizumab. Medián počtu cyklů byl též srovnatelný (10 cyklů FOLFIRI/cetuximab versus 12 cyklů FOLFIRI/bevacizumab). Medián doby sledování byl 33 měsíců v rameni FOLFIRI/ cetuximab a 39 měsíců v rameni FOLFIRI/ bevacizumab.

Výsledky

Primárního cíle randomizované klinické studie, tedy prokázání superiority kombinace FOLFIRI/cetuximab v parametru objektivních léčebných odpovědí (ORR), nebylo dosaženo. ORR byl při primární analýze celé populace nemocných zařazených do klinické studie (ITT populace) téměř identický pro kombinaci FOLFIRI/cetuximab a FOLFIRI/bevacizumab 62 % vs. 58 % (odds ratio /OR/ 1,18, 95% CI: 0,85–1,64; p = 0,183).

Ve skupině 526 hodnotitelných nemocných (255 FOLFIRI/cetuximab, 271 FOLFIRI/ bevacizumab) z hlediska účinnosti (ORR) byly zaznamenány statisticky signifikantní rozdíly: 72,2 % ORR při kombinaci FOLFIRI/cetuximab versus 63,1 % pro kombinaci FOLFIRI/bevacizumab (HR 1,52, 95% CI: 1,05–2,19; p = 0,017). Rozdíly v počtech kompletních léčebných odpovědí nebyly statisticky signifikantní (4,4 % versus 1,4 %).

Sekundární cíle: Při hodnocení PFS nebyly zaznamenány rozdíly (10,0 vs. 10,3 měsíce; OR 1,06, 95% CI: 0,88–1,26; p = 0,547). Medián celkové doby přežití byl signifikantně delší u nemocných léčených kombinací FOLFIRI/cetuximab (28,7 měsíce) ve srovnání se skupinou nemocných léčených kombinací FOLFIRI/bevacizumab (25 měsíců; HR 0,77, 95% CI: 0,62–0,96; p = 0,017). Bezpečnost a tolerabilita obou kombinací byla klinicky zvládnutelná.

Není vítězných postupů

Výsledky klinických studií přímo („head to head“) srovnávajících odlišné léčebné postupy jsou odbornou veřejností očekávány s velkým zájmem, který v řadě případů nemusí odpovídat významu klinické studie. Hodnocení nesmí znamenat, že jeden z postupů je „vítězný“, ale mělo by zhodnotit všechny aspekty prospěšné pro nemocné při volbě léčebné strategie, které mohou co nejvíce zúžit výběr pacientů, kteří budou mít z léčby největší prospěch. Výsledné hodnocení klinické studie nesmí sloužit ke zkresleným „firemním“ zájmům. Výsledky všech klinických studií by měly být publikovány a pokud zůstanou pouze ve formě abstraktu, nemohou být používány jako argument pro „důkazní“ medicínu. U této studie nejsou důvody k „publikačním“ obavám. Vědecké veřejnosti je vhodné připomenout, že neexistuje „negativní studie“. Výsledek každé studie, i když nebylo dosaženo rozdílů ve stanovených cílech, posouvá aplikovaný klinický výzkum dále. Předností této klinické studie byla předem „molekulárně“ definovaná skupina nemocných (wt KRAS) vylučující necílené použití anti‑EGFR léčby. Další klinické studie při dalším zúžení cílové skupiny podle molekulárně prediktivních parametrů výběru (NKRAS, BRAF, PTEN a další) lze očekávat. Žádné z uvedených prediktorů zatím nebyly v případě cetuximabu validovány a u bevacizumabu neexistují. Otázkou je volba primárního cíle studie. ORR se zdá být nejvhodnější u konverzní léčby primárně inoperabilního (potenciálně konvertibilního) onemocnění s játry jako jediným sídlem metastatického rozsevu. U metastazujícího víceorgánového postižení je diskutována volba primárního cíle mezi PFS a OS. Z hlediska pacienta je nejlepší nejdelší doba bez progrese onemocnění a nejdelší přežití, které ve většině studií jsou v souladu. Vysvětlení „nesouladu“ (PFS bez rozdílů, OS rozdílné) ve studii FIRE‑3 bude vyžadovat podrobnější analýzu. Léčba metastazujícího onemocnění je z časového hlediska chronická (OS ≥ 2 roky) a spočívá v různé sekvenci režimů chemoterapie a biologické léčby. Získat jednoznačnou odpověď pouze ve vztahu k primární léčbě je obtížné a diskutabilní. Zdůvodnění volby primárního cíle pro tuto studii (ORR) jistě znají velmi zkušení a erudování investigátoři (pozn. klinická studie vymezená izolovaným orgánovým postižením není v kratším časovém období realizovatelná).

Klinická randomizovaná studie nedosáhla primárního cíle (ITT populace), rozdíly byly statisticky signifikantní pro celkovou dobu přežití, která byla cílem sekundárním. Výsledky jsou v písemné formě zatím pouze ve formě abstraktu (abstract LBA3506), proto úplný komentář je možný až po publikaci ve vědeckém časopise a v současnosti lze učinit pouze předběžný komentář ve formě poznámek.

Další zúžení predikce může přinést prodloužení přežití

Výsledky uvedené klinické studie potvrzují možnost dosáhnout při léčbě mCRC mediánu celkové doby přežití více než 24 měsíců jak při kombinaci FOLFIRI/cetuximab (28,7 měsíce), tak při kombinaci FOLFIRI/bevacizumab (25 měsíců) u vybrané skupiny nemocných (bez průkazu aktivační KRAS mutace). Rozpor chybějící korelace mezi PFS a OS není zatím spolehlivě vysvětlen. Rozestup křivek přežití až po více než 18 měsících při 10měsíčním PFS může být ovlivněn následnou léčebnou sekvencí, která vyžaduje další analýzu.

Klinická studie potvrdila prediktivní význam KRAS mutace a lze očekávat, že při dalším zúžení predikce (NRAS, BRAF, PTEN…) bude možné dosáhnout tříletého mediánu. Medián doby přežití byl při kombinaci FOLFIRI/bevacizumab signifikantně kratší, ale delší než 24 měsíců, což lze opačným pohledem vysvětlit jako doklad o účinnosti kombinace FOLFIRI s bevacizumabem bez závislosti na stavu KRAS, který naopak v případě aktivační KRAS mutace zhoršuje výsledky při anti‑ ‑EGFR léčbě ve srovnání se samotnou chemoterapií. Na letošním ASCO kongresu byla také zajímavým pozorováním limitovaným počtem nemocných vyšší účinnost kombinace FOLFORINOX/bevacizumab u BRAF mutace a význam NRAS mutace jako negativního prediktoru pro kombinace FOLFIRI s panitumumabem. Není známo, zda je plánovano dovyšetření dalších molekulárních aberací v uvedené studii.

Autoři plánují v další analýze využití nového konceptu hodnocení zmenšení objemu nádoru (DpR – Deepness of response) jako možného prediktoru dlouhodobého léčebného výsledku, které RECIST kritéria neumožňují (Mansmann, Abstract 3630). Pro další klinické závěry je třeba též vyčkat na výsledky klinické studie podobného uspořádání – CALGB 80405. Nábor již byl ukončen a první výsledky se očekávají na přelomu roku 2013 a 2014. V klinické studii CALGB 80405 bylo možné použít v kombinaci s cílenou léčbou (bevacizumab vs. cetuximab) oba základní režimy, jak FOLFOX, tak FOLFIRI, a primárním cílem je celkové přežití.

Zdroj: Medical Tribune