Studie EAGLES: neuropsychiatrická bezpečnost vareniklinu, bupropionu a nikotinových náplastí potvrzena!
Koncem dubna byly zveřejněny výsledky dvojitě zaslepené, randomizované, placebem i aktivně kontrolované mezinárodní klinické studie EAGLES, jejímž cílem bylo vyhodnotit znepokojivé dohady o neuropsychiatrické bezpečnosti a efektivitě léků závislosti na tabáku – vareniklinu a bupropionu. Zprávy o účinnosti těchto medikací ve srovnání s nikotinovými náplastmi byly až dosud založeny na nepřímém srovnávání a dostupnost informací o jejich působení na kuřáky s neuropsychiatrickou poruchou byla zatím velmi omezená. Studie EAGLES srovnala relativní neuropsychiatrickou bezpečnost a účinnost vareniklinu a bupropionu s nikotinovými náplastmi a placebem u kuřáků s psychiatrickou poruchou a bez ní. Studie neprokázala nárůst neuropsychiatrických nežádoucích účinků u pacientů léčených vareniklinem nebo bupropionem ve srovnání s nikotinovou náplastí či placebem. Vareniklin byl účinnější léčbou závislosti na tabáku ve srovnání s bupropionem, nikotinovou náplastí a placebem.
Podle řady randomizovaných studií a pozorování zvyšují vareniklin a bupropion šance kuřáků, kteří chtějí cigaretám odvyknout. Vyskytly se však obavy týkající se bezpečnosti těchto přípravků, zejména s ohledem na neuropsychiatrické vedlejší účinky, např. sebevražedné sklony nebo agresivitu1. Metaanalýzy randomizovaných studií a velkých komparativních sledování takové obavy nepotvrdily, nicméně ještě před zveřejněním této informace vyzval FDA (US Food and Drug Administration) výrobce obou přípravků k realizaci dostatečně velké randomizované studie, která by jasně vyhodnotila možná bezpečnostní rizika vareniklinu a bupropionu2.
Určité obavy z bezpečnosti těchto medikací vycházely z kasuistik3,4, postmarketingových dohledových analýz1,5 a počátečního nedostatku studií u kuřáků s psychiatrickou poruchou, u kterých je riziko výskytu vedlejších účinků pravděpodobnější6. Výsledky studií srovnávajících účinnou látku a placebo, publikované během posledních čtyř let, uvádějí, že podání obou přípravků nezvyšovalo riziko neuropsychiatrických symptomů. Všechny tyto studie ovšem měly jistá omezení2. Například všechny studie zahrnuté do metaanalýzy nezkoumaly systematicky ani prospektivně všechny vážné neuropsychiatrické vedlejší účinky, které jsou aktuálně předmětem zájmu, a novější studie by rovněž mohly být zkreslené díky tomu, že více nemocným pacientům bylo přerušeno podání nenikotinové medikace z důvodu obavy z jejích vedlejších účinků2.
Další diskutabilní otázky a výsledky srovnávacích studií vedly k realizaci studie EAGLES, dosud největšího klinického sledování farmakoterapie závislosti na tabáku, s cílem porovnat relativní bezpečnost a účinek vareniklinu a bupropionu u kuřáků s psychiatrickou poruchou a bez ní. Studie byla navržena ve spolupráci s FDA, stala se také postautorizační bezpečnostní studií pro EU. „Na výsledky této studie jsme velmi čekali. Někteří naši pacienti mívají obavy z údajných vedlejších psychiatrických účinků především vareniklinu, o kterých se bohužel dočetli ‚někde na internetu‘. Nám až dosud nezbývalo nic jiného než trpělivě vysvětlovat metodiku tvoření příbalových letáků (SPC) s tím, že se tam musí zapsat vše, co se vyskytne v klinických studiích. Psychiatrická onemocnění jsou vůbec nejčastější komorbiditou závislosti na tabáku – u klientů našeho centra asi v jedné třetině. A protože studie s léky závislosti na tabáku musejí pochopitelně zahrnovat kuřáky, psychiatrické příznaky se u nich pochopitelně vyskytnou. Ovšem souvisí to s tím, že kouří, nikoli s léky, které je kouření pomáhají zbavit, například riziko sebevraždy je mezi kuřáky trojnásobně vyšší než u nekuřáků,“ vysvětluje prof. MUDr. Eva Králíková, CSc., která vede Centrum pro závislé na tabáku III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Paradoxně prof. Králíková často slýchá o obavách z toho, že by její pacienti „měli užívat nějakou chemii“, což je od kuřáka, který při každém potažení vdechuje tisíce chemikálií, poněkud úsměvné.
Jak byla studie designována?
Studie byla realizována ve 140 centrech v šestnácti zemích. Pacienti, kteří se jí zúčastnili, byli kuřáci ve věku 18–75 let s prespecifikovanou psychiatrickou diagnózou podle 4. vydání revidovaného Diagnostického a statistického manuálu mentálních poruch (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition; Text Revision – DSM‑IV‑TR) 7 a bez takové diagnózy, kteří v průběhu předcházejícího roku vykouřili průměrně 10 nebo více cigaret denně, jejich koncentrace vydechovaného oxidu uhelnatého byla > 10 ppm při screeningu a byli motivováni skončit s kouřením. Účastníci byli zahrnuti do psychiatrické kohorty v případě, že splňovali diagnostická kritéria DSM‑IV‑TR pro poruchy nálad, včetně depresivních či bipolárních poruch, úzkostných poruch (včetně panických stavů), s agorafobií, posttraumatickým stresem, obsesivně kompulsivními poruchami, sociální fobií a všeobecnými úzkostnými a psychotickými poruchami (včetně schizofrenie a schizoafektivních poruch nebo hraniční poruchy osobnosti) nebo bez nich. Pacienti museli být považováni za klinicky stabilní a bez vysokého rizika sebepoškození nebo sebevražedného chování. Tato kritéria byla hodnocena podle revidovaného dotazníku suicidálního chování (Suicide Behaviors Questionnaire‑Revised) nebo podle Kolumbijské škály k hodnocení závažnosti suicidálního rizika (Columbia‑Suicide Severity Rating Scale – C‑SSRS). Pacienti v non‑psychiatrické kohortě byli bez jakékoli potvrzené historie mentální poruchy (dle DSM‑IV‑TR osa I nebo II). Sledovaní byli poté rozděleni do nepsychiatrické kohorty a v kohortě psychiatrické do čtyř subkohort podle psychiatrické primární diagnózy a podle specifikované geografické skupiny.
V rámci této stratifikace byli účastníci randomizováni k léčbě vareniklinem 1 mg 2× denně, bupropionem s prodlouženým uvolňováním 150 mg 2× denně, transdermální nikotinovou náplastí 21 mg/den s postupným snižováním nebo k placebu v poměru 1 : 1 : 1 : 1 v triple‑dummy designu po dobu 12 týdnů s následnou 12týdenní fází bez léčby. V prvním týdnu po randomizaci si účastníci určili datum ukončení kouření tak, aby se krylo s ukončením titrace u vareniklinu a bupropionu a zahájením léčby nikotinovou náplastí.
Při každé kontrolní návštěvě se kromě zdokumentování podaných léků měřila i compliance, která byla definována jako užití části nebo celé denní dávky studovaného léčiva po dobu alespoň 68 dnů. Celková compliance dosáhla ve všech skupinách 80 procent. Spotřeba tabáku a nikotinu byla hodnocena strukturovaným dotazníkem, při všech klinických návštěvách byla měřena koncentrace oxidu uhelnatého. Výskyt nežádoucích účinků se sledoval např. pomocí přímého pozorování nebo semistrukturovaným rozhovorem (Neuropsychiatric Adverse Events Interview – NAEI). Pacienti, u kterých se vyskytl neuropsychiatrický nežádoucí účinek, byli považováni za „suicidálně rizikovější“, podstoupili proto profesionální hodnocení, jehož výsledkem bylo doporučení specifické léčby nebo intervence a doporučení k pokračování či přerušení terapie.
Primárním cílem byla kompozita neuropsychiatrických nežádoucích účinků u kuřáků s vareniklinem a bupropionem. Obsahovala 16 neuropsychiatrických symptomových kategorií, pokrývajících 261 pojmů derivovaných z Lékařského slovníku regulačních činností (Medical Directory for Regulatory Activities version 18.0 – MedDRA, v. 18.0). Primárního cíle bylo dosaženo, pokud účastník informoval o výskytu alespoň jednoho z 261 MedDRA pojmů v 16 kategoriích, a to během terapie nebo do 30 dnů od jejího přerušení na základě předem definovaných kritérií závažnosti.
Sekundární cíle studie byly zaměřeny na bezpečnost a zahrnovaly podmnožinu všech závažných neuropsychiatrických vedlejších účinků a výskyt každé jednotlivé události z této podmnožiny. Primární cíl zaměřený na účinnost odvykání kouření byl stanoven jako kontinuální míra abstinence v týdnech 9–12. Pacienti byli hodnoceni jako abstinenti, pokud nahlásili tabákovou abstinenci po celou tuto dobu a současně u nich byla naměřena koncentrace oxidu uhelnatého maximálně 10 ppm. Předem určeným sekundárním cílem byla potvrzená kontinuální abstinence v týdnech 9–24.
U psychiatricky stabilních kuřáků vareniklin ztrojnásobuje úspěšnost léčby závislosti na tabáku
V období mezi listopadem 2011 a lednem 2015 bylo vyšetřeno 11 186 kuřáků, z nichž bylo 8 144 (73 procent) následně randomizováno do nepsychiatrické (n = 4 028) a psychiatrické kohorty (n = 4 116). Mezi léčenými pacienty v nepsychiatrické kohortě (n = 3 984) a psychiatrické kohortě (n = 4 074) jich dokončilo léčbu 3 145 (79 procent), resp. 3 023 (74 procent), studii dokončilo 3 124 (78 procent), resp. 3 169 (78 procent) sledovaných. Studie se zúčastnilo 3 549 mužů (44 procent) v průměrném věku 46,5 roku, 6 584 (82 procent) účastníků patřilo k bílému etniku. Pacienti kouřili v průměru 21 cigaret denně. Léčená skupina měla podobné výchozí charakteristiky v rámci kohort. Kuřáci v psychiatrické kohortě splňovali kritéria DSM‑IV‑TR pro poruchu nálady (2 882; 71 procent účastníků), úzkost (782; 19 procent účastníků), psychotické poruchy (386; 9 procent sledovaných) a hraniční poruchy osobnosti (24; < 1 procent účastníků). Psychotropní medikaci při zahájení studie užívalo 1 996 (49 procent) sledovaných.
Celková koncová incidence neuropsychiatrických nežádoucích účinků byla obdobná ve všech čtyřech léčebných skupinách: skupina s vareniklinem 4,0 procenta (tj. 80 z 2 016 sledovaných), skupina s bupropionem 4,5 procenta (90 z 2 006), skupina s nikotinovou náplastí 3,9 procenta (78 z 2 022) a skupina s placebem 3,7 procenta (74 z 2 014). V psychiatrické kohortě se vyskytlo více neuropsychiatrických vedlejších účinků (5,8 procenta, tj. 238 z 4 074) než v nepsychiatrické (2,1 procenta, tj. 84 z 3 984 účastníků; p < 0,0001). V nepsychiatrické kohortě bylo riziko kompozitních bezpečnostních parametrů nižší u pacientů s vareniklinem než u jedinců s placebem (risk differences; RD –1,28; 95% CI –2,40 až –0,15), u pacientů s bupropionem a placebem nebyl shledán výrazný rozdíl (RD –0,08; 95% CI –1,37 až 1,21). Rozdíly mezi vareniklinem a nikotinovou náplastí, resp. bupropionem a nikotinovou náplastí v nepsychiatrické kohortě opět nebyly nikterak významné (RD –1,07; 95% CI –2,21 až 0,08, resp. RD 0,13; 95% CI –1,19 až 1,45).
V psychiatrické kohortě byly hlášené mírné a závažné neuropsychiatrické nežádoucí účinky u 6,5 procenta (67 z 1 026) účastníků ve skupině s vareniklinem, 6,7 procenta (68 z 1 017) ve skupině s bupropionem, 5,2 procenta (53 z 1 016) u sledovaných s nikotinovou náplastí a 4,9 procenta (50 z 1 015) ve skupině na placebu. Srovnání vareniklin–placebo a bupropion–placebo skončilo s hodnotami RD 1,59 (95% CI –0,42 až 3,59), resp. 1,78 (95% CI –0,24 až 3,81). U nikotinových náplastí bylo dosaženo hodnot RD 1,22 (95% CI –0,81 až 3,25), resp. 1,42 (95% CI –0,63 až 3,46).
Pacienti s vareniklinem dosáhli vyšší míry abstinence než placebo skupina (OR 3,61; 95% CI 3,07–4,24), skupina s nikotinovou náplastí (OR 1,68; 95% CI 1,46–1,93) a pacienti s bupropionem (OR 1,75; 95% CI 1,52–2,01). Ti rovněž dosáhli vyšší míry abstinence ve srovnání se skupinou s nikotinovou náplastí a placebo skupinou (OR 2,07; 95% CI 1,75–2,45, resp. OR 2,15; 95% CI 1,82–2,54). U vareniklinu byla také prokázána vyšší účinnost než u ostatní medikace – placeba, nikotinové náplasti a bupropionu, který měl účinky podobné jako nikotinová náplast a obě tyto medikace byly účinnější než placebo. „Tak jako v jiných studiích bylo i zde potvrzeno, že bupropion a nikotinová náplast zdvojnásobují úspěšnost léčby závislosti na tabáku (v závislosti na míře její intenzity) a vareniklin ji dokonce ztrojnásobuje,“ komentuje E. Králíková a připomíná databázi mateřského pracoviště, kde je aktuálně asi pět tisíc pacientů – díky ní bylo možné zhodnotit výsledky roční validizované abstinence a porovnat nemocné s psychiatrickou diagnózou a bez ní: „Je pravda, že naši psychiatričtí pacienti‑kuřáci vykazovali o něco nižší úspěšnost než pacienti bez psychiatrické diagnózy, stejně jako ve studii EAGLES. Když ale kolegyně Štěpánková porovnala další vstupní kritéria, jako například míru závislosti, vstupní hodnoty oxidu uhelnatého ve výdechu či získané body z některých dotazníků, ukázalo se, že se úspěšnost neliší – psychiatričtí pacienti mají stejnou šanci přestat kouřit jako pacienti bez této diagnózy, potřebují jen delší a intenzivnější terapii, a to jak ve smyslu intervence (více návštěv), tak farmakoterapie (delší užívání a vyšší dávky). U abstinujících pacientů se dokonce významně zlepšila deprese.“
Léčba byla ve studii EAGLES celkově dobře tolerovaná, mezi nejběžnější nežádoucí účinky patřila nauzea (u vareniklinu; 25 procent, tj. 511 z 2 016 účastníků), insomnie (u bupropionu; 12 procent, tj. 245 z 2 006 sledovaných), neobvyklé sny (u nikotinové náplasti; 12 procent, tj. 251 z 2 022 účastníků) a bolesti hlavy (u placeba; 10 procent, tj. 199 z 2 014 účastníků).
Studie EAGLES jako první předkládá evidenci komparativní účinnosti tří hlavních léků závislosti na tabáku. Skutečnost, že studie byla realizována v mnoha centrech a v zemích s odlišným přístupem k užívání tabákových výrobků, potvrzuje možnost zobecnění jejích výsledků napříč různými kulturami. V souvislosti s evidencí z klinických a observačních kohortových studií podává studie EAGLES další jasné sdělení, že pro psychiatricky stabilní kuřáky jsou vareniklin a bupropion vhodnými terapiemi. „Studie EAGLES potvrdila, že všechny tři léky závislosti na tabáku jsou účinné. U psychiatricky nemocných jsou sice jejich vedlejší účinky mírně vyšší než u placeba, ale nikoli významně. Samozřejmě stále platí, že ten, kdo se pokouší přestat kouřit a trpí psychiatrickým onemocněním, by měl pečlivě sledovat a hodnotit svoje nálady a pocity a každý prudký výkyv či změnu by měl neprodleně konzultovat se svým lékařem – ovšem to platí obecně, i bez souvislosti s případnou farmakoterapií závislosti na tabáku,“ uzavírá E. Králíková.
Reference:
1. Institute for Safe Medication Practices. Quarter watch: monitoring FDA MedWatch reports. Sept 24, 2014. Data from 2013 Quarters 2 and 3. 2014. http:// www.ismp.org/quarterwatch/pdfs/2013Q3.pdf (accessed 2015‑09‑08)
2. US Food and Drug Administration. Food and Drug Administration briefing document. Joint meeting of the Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee and Drug Safety and Risk Management Advisory Committee, Oct 16, 2014, Chantix and Serious Neuropsychiatric Adverse Events. 2014. http://www.fda.gov/ downloads/AdvisoryCommittees/ CommitteesMeetingMaterials/ Drugs/PsychopharmacologicDrugsAdvisory‑ Committee/UCM418705 (accessed 2015‑09‑09)
3. Freedman R. Exacerbation of schizophrenia by varenicline. Am J Psychiatry 2007;164:1269
4. Yousefi MK, Folsom TD, Fatemi SH. A review of varenicline’s efficacy and tolerability in smoking cessation studies in subjects with schizophrenia. J Addict Res Ther 2011;S4
5. US Food and Drug Administration. FDA drug safety newsletter. 2009;2(1). http:// www.fda.gov/Drugs/ DrugSafety/DrugSafetyNewsletter/ ucm107311.htm (accessed 2015‑09‑08)
6. Pasternak B, Svanström H, Hviid A. Use of varenicline versus bupropion and risk of psychiatric adverse events. Addiction. 2013;108:1336–1343
7. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edn, text revision. 2000. http://dsm. psychiatryonline.org/ doi/abs/10.1176/appi.books.9780890420249. dsm‑ ‑iv‑tr (accessed 2015‑10‑08)
Zdroj: MT