Statiny v primární prevenci: ano, nebo ne?

STATINY NE

Autoři z University of California (R. Redbergová a M. Katz) ve svém diskusním příspěvku Healthy Men Should Not Take Statins shrnuli, proč by jinak zdravý muž ve věku 55 let, se systolickým krevním tlakem 110 mm Hg, celkovým cholesterolem 250 mg/dl (cca 6,4 mmol/l) a bez KV onemocnění v rodinné anamnéze neměl podle jejich názoru užívat statiny.

Lékaři by si podle nich měli položit několik důležitých otázek: 1) Sníží statinová léčba vyšších hodnot cholesterolu u jinak zdravých osob mortalitu nebo riziko závažných příhod?, 2) Jaké jsou nežádoucí účinky statinů u zdravých osob?, 3) Jaký je u těchto osob poměr riziko/benefit?

Redbergová a Katz si odpověděli a došli k závěru, že statiny podané jinak zdravé osobě se zvýšeným cholesterolem nejsou vhodným řešením. Data z metaanalýzy 11 studií [1] zahrnující více než 65 000 osob, zdravých, ale s vysokým rizikem, nepotvrdila snížení mortality spojené s léčbou statiny, podobně jako Cochrane review zahrnující osoby bez potvrzeného KV onemocnění z roku 2011. [2]

Jaké nežádoucí účinky jsou spojeny s užíváním statinů zdravými osobami?

Data z observačních studií ukazují na vyšší výskyt myopatií, než je obvykle udávaných 1 až 5 % v klinických studiích. Tato diskrepance údajů je dána selekcí pacientů do klinických studií (jsou vyloučeny osoby s anamnézou svalových bolestí, s renální nebo jaterní nedostečností). Mnoho randomizovaných studií také vyloučí pacienty, u nichž se objevily nežádoucí účinky během otevřené „run‑in“ periody studie (např. studie TNT), nebo statinové studie podhodnocují obvyklé příznaky, jako je myalgie, únava, drobné pobolívání svalstva. Autoři také připomněli výsledky malých studií [8,9] naznačující, že statiny mohou způsobovat zhoršení kognice (výsledky jsou však dosud nepotvrzené randomizovanými studiemi, což autory statinové polemiky vede k celkovému podivu nad tím, že tak masově užívané léky jako statiny postrádají více prací o důležitých nežádoucích účincích). Jmenují např. populační kohortovou studii z Velké Británie [4], zahrnující více než dva miliony uživatelů statinů, která zaznamenala zvýšené riziko střední až závažné jaterní dysfunkce, akutního renálního selhání, střední až závažné myopatie a katarakty, nebo studie JUPITER a observační Women’s Health Initiative týkající se rizika vzniku diabetu u uživatelů statinů. [5]

Převažuje potenciální benefit nad rizikem poškození?

Podle autorů nikoli: výše popsaný zdravý muž s vyššími hodnotami cholesterolu nebude se statiny žít déle než bez nich. Na každých 100 pacientů s vyšším cholesterolem užívajících statiny pět let je dosaženo prevence infarktu myokardu u 1 až 2 pacientů. [7] Na druhou stranu, při užívání statinů dostane jeden nebo více nemocných diabetes a 20 % nebo i více má nežádoucí účinky (svalová slabost, únava, zhoršení paměti). [3]

Jaká je alternativa?

Redbergová a Katz k účinnému snížení KV rizika raději doporučují známé nefarmakologické přístupy: úpravu jídelníčku, zhubnutí a zařazení pravidelné pohybové aktivity. Kromě toho, že prodlužují život, mají další pozitivní účinky: zlepšují náladu, sexuální fungování a snižují riziko zlomenin. Přitom je potvrzeno, že ke zdravotnímu profitu stačí i malá změna hmotnosti a mírné zvýšení tělesné aktivity (a zanechání kouření). Autoři se domnívají, že preskripce statinů může tyto prospěšné aktivity související s motivací a vůlí oslabovat: řada lidí se domnívá, že když bere „pilulky“, může jíst, co chce, a necvičit. V primární prevenci je důležitá edukace jak ze strany lékařů, tak institucí věnujících se veřejnému zdraví. Důkazy o prospěšnosti určité léčby v sekundární prevenci nelze automaticky přenášet na zdravé osoby, což Redbergová a Katz ilustrují na příkladu aspirinu, který má jasné důkazy prospěšnosti v sekundární prevenci, v primární však nikoli.

Když se vrátíme k výše popsanému 55letému muži, jeho riziko infarktu myokardu v příštích deseti letech je podle Framinghamského skóre 10 až 20 % a toto riziko je ovlivňováno více věkem tohoto pacienta než jeho hodnotami cholesterolu. Shrnuto podtrženo: radit zdravým pacientům, aby užívali léky, které jim nenabídnou možnost cítit se lépe nebo žít déle a současně mají signifikantní nežádoucí účinky potenciálně snižující kvalitu života, není v zájmu těchto pacientů.

Odkazy:

1. Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, et al. Statins and all‑cause mortality in high‑risk primary prevention: a meta‑analysis of 11 randomized controlled trials involving 65,229 participants. Arch Intern Med 2010;170(12):1024–1031.

2. Taylor F, Ward K, Moore TH, et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2011;(1):CD004816.

3. Fernandez G, Spatz ES, Jablecki C, Phillips PS. Statin myopathy: a common dilemma not reflected in clinical trials. Cleve Clin J Med 2011;78(6):393–403.

4. Hippisley‑Cox J, Coupland C. Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population based cohort study using the Qresearch database. BMJ 2010;340:c2197.

5. Culver AL, Ockene IS, Balasubramanian R, et al. Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the Women’s Health Initiative. Arch Intern Med 2012;172(2):144–152.

6. Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, Clark O. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systematic review. BMJ 2003;326(7400):1167–1170.

7. LaRosa J, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352(14):1425–1435.

8. Muldoon MF, Barger SD, Ryan CM, et al. Effects of lovastatin on cognitive function and psychological well‑being. Am J Med 2000;108(7):538–546.

9. Muldoon MF, Ryan CM, Sereika SM, Flory JD, Manuck SB. Randomized trial of the effects of simvastatin on cognitive functioning in hypercholesterolemic adults. Am J Med 2004;117(11):823–829.

10. Gupta BP, Murad MH, Clifton MM, Prokop L, Nehra A, Kopecky SL. The effect of lifestyle modification and cardiovascular risk factor reduction on erectile dysfunction: a systematic review and meta‑analysis. Arch Intern Med 2011;171(20):1797–1803.

STATINY ANO

Ještě jednou: měl by „náš“ jinak zdravý muž ve věku 55 let, se systolickým krevním tlakem 110 mm Hg, celkovým cholesterolem 250 mg/dl (cca 6,4 mmol/l) a bez KV onemocnění v rodinné anamnéze užívat statiny? Ano, odpovídají M. Blaha et al. z Johns Hopkins Ciccarone Center for the Prevention of Heart Disease v Baltimore a zahajují svůj příspěvek shrnutím etablované „lipidové hypotézy“ kardiovaskulárních onemocnění, podle níž cirkulující cholesterol hraje centrální roli v aterogenezi a je integrální součástí aterosklerotické léze, hodnoty cholesterolu v dětství predikují riziko KV příhod v dalším životě. Zastánci lipidové hypotézy jsou přesvědčeni, že statiny tím, že snižují koncentrace cholesterolu, redukují riziko kardio‑ a cerebrovaskulárních příhod přímo úměrně snížení LDL cholesterolu. V důsledku toho guidelines po celém světě podporují kombinaci změn životního stylu s farmakologickým snižováním cholesterolu u pacientů se zvýšeným KV rizikem.

U zmíněného pacienta, jehož hodnoty HDLc se pohybují kolem 40 mg/dl, tj. cca 1,036 mmol/l, a jehož skóre rizika je přibližně 10 %, autoři doporučují změnu životního stylu jako léčbu první linie. V případě, že by jeho hodnoty cholesterolu zůstávaly přesto abnormální, měly by být zváženy statiny jako další prostředek snížení KV rizika (cílové hodnoty LDLc méně než 130 mg/dl, tj. cca 3,36 mmol/l, s optimem méně než 100 mg/dl, tj. cca 2,6 mmol/l). [1]

Důkazy podporující užití statinů v primární prevenci

Studie WOSCOPS zahrnovala 6 595 mužů ve věku 45 až 64 let bez předchozího infarktu myokardu a s průměrnými hodnotami LDLc 7 mmol/l (272 mg/dl). Léčba pravastatinem u nich vedla k 31% snížení infarktu a KV mortality. [2] Ve studii AFCAPS/ TexCAPS měli asymptomatičtí pacienti s průměrným LDLc 5,7 mmol/l (221 mg/dl) léčení lovastatinem sníženu incidenci první velké KV příhody o 37 % a infarktu myokardu o 40 % oproti placebu. [3] Studie JUPITER zahrnovala téměř 18 000 zdravých žen a mužů s tzv. normálními hodnotami LDLc (méně než 130 mg/dl) a zvýšeným hsCRP (nad 2,0 mg/dl). Agresivní léčba 20 mg rosuvastatinu snížila riziko IM, CMP a revaskularizace o zhruba 44 % oproti placebu a celkové mortality o 20 procent.

Autoři uvádějí, že zvýšené hodnoty cholesterolu má ve srovnání s historickými předky téměř každý dospělý Američan, nicméně lékař by nikdy neměl léčit hodnoty cholesterolu izolovaně: hlavním cílem musí být přímé snížení rizika u osob se zvýšeným KV rizikem, které budou z léčby s největší pravděpodobností profitovat. Nejlepším prediktorem rizika u středně rizikových pacientů je měření kalciového skóre koronárních tepen. Skóre vyšší než 100 značí vyšší KV riziko. Statiny nejsou doporučeny v případě, že skóre je 0.

Otázky a odpovědi

Jsou statiny bezpečné?

Nežádoucí účinky statinů jsou vzácné. Asi 5 % pacientů má svalové obtíže, které jsou obecně reversibilní po vysazení léčby. Mnoho těchto pacientů toleruje různé statiny. Neexistují dostatečné důkazy o tom, že by statiny vedly ke zhoršení kognice nebo poruchám paměti. Naopak existuje práce ukazující, že statiny mohou paměť zlepšovat. [7] U pacientů středního věku je riziko diabetu 2. typu spojené se statiny pozorováno u osob s preexistující intolerancí glukózy a je minimální ve srovnání s tím, jak významně statinová léčba snižuje riziko KV příhod.

Mohou statiny vést k nižší adherenci pacientů, co se týče změn životního stylu?

Naopak, existují důkazy o tom, že užívání statinů a s tím spojená doporučení mohou pacienty motivovat ke zdravějšímu životnímu stylu. [8]

Mají statiny přetrvávající přínos, nebo by měly být předepisovány jen po infarktu myokardu?

Není logické čekat, až pacient dostane IM nebo CMP, a pak teprve zahájit léčbu snižující riziko. Recentní metaanalýza potvrzuje, že i po přerušení randomizované léčby statiny zachovávají svůj příznivý účinek. [9]

Je léčba statiny cenově efektivní?

Vzhledem k rozšiřující se nabídce generických statinů je léčba statiny stále více cenově výhodná (v USA cca 4 dolary měsíčně), jejich cena se pohybuje pod hranicí částky, kterou jsou pacienti ochotni za léky zaplatit.

Fungují statiny jen u mužů?

Recentní metaanalýza Kostise et al. [10] ukazuje, že statinová léčba přináší ženám v primární prevenci stejný benefit jako mužům.

Očekávají pacienti, že jim statiny prodlouží život?

Většina pacientů neočekává od léků brzký účinek v podobě prodloužení života, spíše se zajímají o to, zda se mohou vyhnout infarktu myokardu, iktu, žilnímu tromboembolismu a následkům a omezením s tím spojeným. U svých rodičů bývají svědky vaskulární demence nebo městnavého srdečního selhání a hledají bezpečné cesty, jak snížit riziko. Ve skutečnosti je dnes pacient více zaměřen na kvalitu života než jen na jeho prosté prodloužení.

Autoři ve své diskusi shrnují: „Klíčovou terapií pacienta se zvýšenými hodnotami cholesterolu bude vždy úprava stravy a zvýšení pohybové aktivity. Statinovou léčbu je důležité přidat osobám ve zvýšeném KV riziku.“

Odkazy:

1. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110(2):227–239.

2. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al; West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333(20):1301–1307.

3. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS: Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279(20):1615–1622.

4. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C‑reactive protein. N Engl J Med 2008;359(21):2195–2207.

5. Ridker PM, Macfadyen JG, Nordestgaard BG, et al. Rosuvastatin for primary prevention among individuals with elevated high‑sensitivity C‑reactive protein and 5% to 10% and 10% to 20% 10‑year risk. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010;3(5):447–452.

6. Blaha MJ, Budoff MJ, DeFilippis AP, et al. Associations between C‑reactive protein, coronary artery calcium, and cardiovascular events.Lancet 2011;378(9792):684–692.

7. Bernick C, Katz R, Smith NL, et al; Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. Statins and cognitive function in the elderly. Neurology 2005;65(9):1388–1394.

8. Lytsy P, Burell G, Westerling R. Cardiovascular risk factor assessments and health behaviours in patients using statins compared to a non‑treated population [published online April 15, 2011]. Int J Behav Med doi:10.1007/s12529‑011‑9157‑6.

9. Kostis WJ, Moreyra AE, Cheng JQ, Dobrzynski JM, Kostis JB. Continuation of mortality reduction after the end of randomized therapy in clinical trials of lipid‑lowering therapy. J Clin Lipidol 2011;5(2):97–104.

10. Kostis WJ, Cheng JQ, Dobrzynski JM, Cabrera J, Kostis JB. Meta‑analysis of statin effects in women versus men. J Am Coll Cardiol 2012;59(6):572–582.

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune