Spojení bazálního inzulinu a GLP‑1 analoga dává smysl

I když se zdá, že léků v diabetologii a zvláště jejich možných kombinací začíná být nepřehledné množství, na zásadní pokrok ve farmakoterapii se i zde čeká léta. Zatím posledním zásadním krokem vpřed byl nástup inkretinové léčby, která již dostává své pevné místo v doporučených postupech. Přibývá také dat o účinnosti a bezpečnosti kombinace bazálního inzulinu a agonisty receptoru pro GLP‑1. Ta také byla prezentována na letošním kongresu Americké diabetologické asociace (ADA), který v červnu proběhl ve Filadelfii. Například studie GetGoal Duo 1 s lixisenatidem (nový GLP‑1 RA, který je v současné době ve fázi klinického zkoušení a prochází rozsáhlým programem klinického hodnocení GetGoal) dosáhla primárního cílového ukazatele – zlepšení HbA1c doprovázeného snížením postprandiální glykémie.

Mezi originálními pracemi, jež vzbudily zájem účastníků 72. výročního zasedání Americké diabetologické asociace, byla ta, kterou přednesl prof. Julio Rosenstock z Dallasu. Jejím hlavním závěrem je, že titrovaný bazální inzulin glargin v kombinaci s GLP‑1 analogem lixisenatidem oproti placebu snižuje glykovaný hemoglobin, snižuje postprandiální glykémii a snižuje hmotnost (vše významně). „Léčba bazálním inzulinem a perorálními antidiabetiky často kontroluje koncentraci glukózy nalačno, avšak někteří pacienti mohou potřebovat další terapii pro kontrolu postprandiální glykémie. Výsledky s lixisenatidem jsou povzbudivé a dávají vědeckou podporu pro takový postup u těchto nemocných,“ uvedl spoluautor práce dr. Matthew Riddle z univerzity v Oregonu. „Lixisenatid má robustní postprandiální efekt, jeho účinek je tedy do značné míry komplementární k inzulinu glargin. Obě látky tudíž mohou působit synergicky,“ komentovala toto sdělení Vanita R. Arodaová, vědecká ředitelka Klinického výzkumného centra MedStar ve Washingtonu.

Pacientů, kteří z takové kombinace mohou profitovat, není málo: Na světě je léčeno osm milionů diabetiků bazálním inzulinem (ať už v kombinaci s perorálním antidiabetikem či nikoli) – z toho čtyři miliony glarginem. Polovina z nich dosáhne cílových hodnot glykémie nalačno, ale jejich glykovaný hemoglobin stále není pod kontrolou – zůstává vyšší než 7 % (DCCT). Hlavním důvodem je právě neuspokojivá kompenzace postprandiální glykémie.

Účinnost a bezpečnost potvrdily studie

GetGoal Duo 1 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie, hodnotící účinnost a bezpečnost lixisenatidu oproti placebu v kombinaci s inzulinam glarginem a perorálními antidiabetiky (většinou metforminem). Během 12týdenní zaváděcí fáze bylo 898 pacientů, kteří dosud nedostávali inzulin, léčeno inzulinem glargin v dávce titrované k cílové hodnotě glykémie nalačno v intervalu od 4,4 do 5,5 mmol/l.

Během této zahajovací fáze bylo identifikováno 446 pacientů, u kterých hodnota HbA1c byla vyšší než 7 % (DCCT) navzdory kontrole glykémie nalačno. Tito pacienti pak dostávali po dobu 24 týdnů buď lixisenatid jednou denně v dávce 20 μg, nebo placebo, zatímco léčba inzulinem glargin a perorálními antidiabetiky pokračovala.

Hodnota HbA1c poklesla již během zahajovací fáze na inzulinu glargin z průměrné hodnoty 8,6 % na 7,6 %. Přidání lixisenatidu vedlo k dalšímu signifikantnímu poklesu na 6,96 % oproti hodnotě 7,3 % na placebu (p = 0,0001). Signifikantně vyšší podíl pacientů dosáhl cílového HbA1c pod 7 % ve skupině s lixisenatidem než v placebové větvi (56 % vs. 38 %). Kromě toho lixisenatid snížil hodnotu postprandiální glykémie po standardizované snídani. Zde byl rozdíl oproti placebu 3,16 mmol/l. Průměrná změna tělesné hmotnosti mezi skupinou léčenou lixisenatidem a placebem byla ‑0,89 kg (p = 0,0012).

Incidence symptomatické hypoglykémie byla 22 % u pacientů na lixisenatidu a 13 % na placebu. Nausea jako nežádoucí účinek spojovaný především se začátkem léčby analogy GLP‑1 se vyskytla u 27 % nemocných ve skupině s lixisenatidem v porovnání s 9,4 % na placebu. Celkem 88 % pacientů léčených lixisenatidem dosáhlo plné dávky 20 μg a a bylo touto dávkou léčeno až do konce studie.

K podobným závěrům vedla i studie GetGoal‑L, jejíž závěry byly prezentovány na ADA 2012 v posterové sekci. Zde byla rovněž dávka 20 μg lixisenatidu jednou denně porovnávána s placebem, šlo však o inzulinem předléčené pacienty a bazálním inzulinem nemusel být pouze glargin. Při vstupu do studie byla dávka inzulinu redukována o 20 % a k titraci docházelo pouze v případě hypoglykémie. Rovněž tato studie zaznamenala v lixisenatidové větvi větší pokles HbA1c, větší redukci hmotnosti a větší redukci postprandiální glykémie, a to přes úvodní snížení dávky inzulinu.

Léčba GLP‑1 snižuje příjem potravy i hmotnost

Lixisenatid se řadí do lékové skupiny někdy označované jako inkretinová mimetika. Inkretiny, střevní hormony postprandiálně uvolňované ze střevní stěny, hrají významnou roli v homeostáze glukózy. Fyziologicky pomáhají regulovat uvolnění inzulinu v závislosti na koncentraci krevního cukru. Z klinického hlediska je nejvýznamnějším inkretinem GLP‑1 (glucagon‑like peptide 1). Jeho přímé terapeutické využití však limituje krátký poločas – fyziologicky je v řádu minut inaktivován enzymem dipeptidylpeptidázou 4 (DPP4), což vymezuje dva možné léčebné přístupy s využitím inkretinového systému. První je založen na podávání inhibitorů DPP4, jež prodlužují poločas endogenního GLP‑1. Tyto látky – gliptiny – tedy blokují rozklad přirozeného hormonu. Druhou cestou ovlivnění inkretinového systému je podání GLP‑1 agonistů, látek s téměř totožnými vlastnostmi jako endogenní GLP‑1, avšak rezistentních k účinku DPP4. Mezi takové léky patří právě lixisenatid. Kromě přímého vlivu na zlepšení kompenzace diabetu (snížení HbA1c) je u inkretinové terapie dokumentována celá řada pozitivních extrapankreatických účinků a další takové žádoucí efekty jsou vysoce pravděpodobné.

Léčba GLP‑1 analogem přispívá k redukci příjmu potravy a následně i tělesné hmotnosti, a to přinejmenším dvěma mechanismy: jednak působí na centrum sytosti v CNS, jednak také zpomaluje motilitu zažívacího traktu, a tím i vyprazdňování žaludku, čímž prodlužuje pocit nasycení. To má pozitivní vliv nejen na tělesnou hmotnost, ale i přímo na kompenzaci samotného diabetu, což mimo jiné dokládala práce Martina Lorenze z německého Frankfurtu, která byla rovněž prezentována v posterové sekci letošní ADA. Ta sledovala efekt lixisenatidu na rychlost vyprazdňování žaludku a vztah této rychlosti k postprandiální glykémii. V tomto případě soubor tvořilo 19 pacientů léčených lixisenatidem a 22 pacientů, kteří dostávali placebo. Sledování trvalo 28 dní.

Glykémie byla měřena celou dobu vždy před a po standardizovaném hlavním denním jídle (snídani, obědu, večeři). Rychlost vyprázdňování žaludku byla měřena na začátku a 28. den pomocí dechového testu s 13C‑oktanovou kyselinou. Ten je založen na faktu, že kyselina oktanová se nevstřebává v žaludku, ale poměrně rychle je vstřebávána duodenální sliznicí. Metabolickou aktivitou je v jaterní tkáni produkován 13CO2, který je pak stanoven ve vydechovaném vzduchu. Sledoval se čas od požití jídla do začátku vyprázdnění žaludku a také čas, dokdy byla eliminována polovina radiem označeného žaludečního obsahu. Obě tyto hodnoty lixisenatid téměř zdvojnásobil. I v této studii bylo v souvislosti s lixisenatidem zaznamenáno signifikantní snížení postprandiální glukózy. Jedním ze závěrů studie je významný inverzní vztah mezi postprandiální glykémií a rychlostí gastrické evakuace – u placeba přitom takový vztah zaznamenán nebyl. „Prodloužení vyprazdňování žaludku doprovázené snížením postprandiální glukózy považujeme za důležitý mechanismus přispívající k pozitivnímu efektu lixisenatidu na kontrolu glykémie,“ uvádějí autoři.

V závislosti na své struktuře mají jednotlivá GLP‑1 analoga rozdílné farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti, především rozdílnou délku působení (krátkodobé versus dlouhodobé) v závislosti na rozdílném biologickém poločasu (nativní humánní GLP‑1 má 2 až 3 minuty, oproti tomu liraglutid 12 až 13 hodin, exenatid 2 až 5 hodin a lixisenatid 1,5 až 4,5 hodiny). Z toho plynou i rozdíly v jejich účinku. Krátkodobě účinkující agonisté GLP‑1 receptorů preferenčně snižují glykémii postprandiální, dlouhodobě působící přípravky redukují zejména glykémii lačnou, méně pak glykémii postprandiální.

Zdroj: Medical Tribune