Specifické antidotum – další krok v antikoagulační léčbě

O specifickém antidotu se hovoří stále častěji. Po warfarinu a nových antikoagulanciích (NOAC) se stává třetím mezníkem v antikoagulační léčbě. Stal se i hlavním tématem sympozia Perorální antikoagulancia + specifická antidota = lepší kontrola, které v rámci letošního kongresu Evropské kardiologické společnosti v Římě podpořila společnost Boehringer Ingelheim.

„Nikdy dosud nebylo téma antikoagulační péče tak vzrušující, jako je v této době. Je tomu již šedesát let, kdy jsme se v klinické praxi setkali s prvními antagonisty vitaminu K; tehdy to znamenalo revoluci v péči o pacienty s tromboembolickými komplikacemi a umožnilo nám efektivně léčit vážná kardiovaskulární onemocnění,“ připomněl v přednášce NOACs: kam směřujeme? profesor John Eikelboom z Department od Medicine, McMaster University v Hamiltonu v kanadském Ontariu.

Prvním zásadním krokem v antikoagulační léčbě byl warfarin (VKA), před deseti lety se začala objevovat nová antikoagulancia NOAC, kdy šlo o představení non‑vitamin K antagonistů, k těm dnes nejvýznamnějším patří dabigatran, rivaroxaban, apixaban a edoxaban. Jak připomněl profesor Eikelboom, tím došlo k další důležité změně v dosavadní antikoagulační léčbě: šlo o první jednoduchou perorální terapii bez nutnosti rutinního monitorování, která je pro snížení rizika mozkové příhody minimálně stejně účinná a vesměs účinnější než warfarin, přičemž je každopádně bezpečnější a je spojena se značně nižším rizikem krvácení.

V současnosti máme jednoduchou, efektivní a bezpečnou antikoagulační léčbu pomocí NOAC, kterou je nejen dabigatran, ale poprvé můžeme velmi rychle odstranit antikoagulační účinek léku, a to pomocí snadno aplikovatelného specifického antidota, kterým je idarucizumab. Jde o humanizovaný fragment monoklonální protilátky, která velmi rychle vytváří stabilní komplex s dabigatranem, čímž ruší jeho antikoagulační účinky. Přitom idarucizumab nijak neovlivňuje koagulační kaskádu, jelikož nemá vlastní ani prokoagulační, ani antikoagulační aktivitu. Jeho afinita k dabigatranu je až 350krát vyšší než afinita dabigatranu k trombinu.

„Cesta antikoagulace je jedna z těch, na nichž můžeme vzít budoucnost do svých rukou. Musíme ale vědět, kudy jít. Nikdy netušíme, zda a kdy budeme antidotum potřebovat. Stárneme, můžeme mít nehodu, pád či nečekaně zkolabovat na oslavě. Zároveň s rostoucím věkem jsme stále křehčí a více náchylní ke krvácení. A jsme‑li na cestě ve společnosti perorálních antikoagulancií, pak máme ve svých rukou kompletní kontrolu koagulace s jednoduchým a rychle účinkujícím, efektivním a snadno aplikovatelným specifickým antidotem, jakým je pro dabigatran právě idarucizumab,“ zamýšlel se prof. Eikelboom.

Nová éra antikoagulace

Idarucizumab nemá podle dosavadních studií žádné nežádoucí účinky a jeho krátká životnost znamená výhodu opakované terapie dabigatranem a možnosti dosažení opětovných kompletních antikoagulačních účinků.

Efektivitu, okamžitý účinek i bezpečnost specifického antidota dokládá řada studií, v nichž byla použita standardní doporučená dávka 5 g idarucizumabu. Studie RE‑VERSE AD dosáhla primárního cílového ukazatele, tedy okamžitého a úplného odstranění antikoagulačního účinku dabigatranu: po podání 5 g idarucizumabu došlo k téměř okamžitému odstranění dabigatranu z plazmy. Účinek antidota přitom přetrvával po dobu 12 hodin u 90 procent pacientů skupiny A (pacienti s nekontrolovaným krvácením) a u 81 procent pacientů skupiny B (pacienti s potřebou akutního chirurgického nebo intervenčního výkonu). Normální intraoperační hemostázy bylo dosaženo u 92 procent pacientů skupiny B, kteří podstoupili operaci. Studie rovněž uvádí, že v souvislosti s použitím antidota nebyly zjištěny žádné protrombotické účinky.

V současnosti je již idarucizumab běžně dostupný. Jen v Evropě je k dispozici ve více než 2 500 nemocnicích a v USA ve 2 700 zařízeních. „A nemáte‑li ho v té vaší, věřte, že byste ho měli mít. Dostupnost antidota se zvyšuje na celém světě. Je sice pravděpodobné, že v budoucnu budeme mít k dispozici více specifických antidot, avšak například na specifické antidotum pro FXα si ještě budeme muset počkat – očekává se, že by mohlo být dostupné koncem roku 2017 nebo začátkem roku 2018. Je tedy pravděpodobné, že na nějaký čas bude idarucizumab jediným dostupným specifickým antidotem v klinické praxi,“ uvedl prof. Eikelboom.

Odborníci se shodli, že právě díky specifickému antidotu jsme se dnes octli v nové éře antikoagulace. „Ale vraťme se zpátky k datu, kdy jsme se poprvé rozhodli vybrat si dabigatran, a k důvodům, které nás k tomu rozhodnutí vedly. Jako praktikující kardiolog mám rád možnost volby mezi několika způsoby léčby a nám všem je nyní dáno velké množství možností,“ řekl v úvodu svého příspěvku Bezpečnost, efektivita a více kontroly – nová éra antikoagulační péče profesor Todd Villines z Walter Reed National Military Medical Centre, Bethesda, USA. Následně se zamýšlel nad tím, jak se orientovat a vybírat z možností antikoagulační léčby v jednotlivých případech.

Co říkají světová data, co se týče zkušeností s používáním NOAC, ve srovnání s šedesát let používaným warfarinem? Dosavadní studie jednoznačně ukazují bezpečnost a efektivitu nových antikoagulancií. Všechna čtyři NOAC byla v jednotlivých průzkumech srovnávána s warfarinem, přičemž ve všech případech šlo o léčebné studie, kde dávkování bylo voleno podle aktuálního zdravotního stavu jednotlivých pacientů (viz tabulku).

Je tomu tak i v případě dabigatranu, u něhož máme k dispozici nejvíce dat při použití nejnižší dávky tohoto léčivého přípravku, tedy 110 mg. Uvedená data odpovídají evropským doporučením pro podávání dabigatranu 150 mg a 110 mg. Podle registračních dat EU je dabigatran 110 mg doporučen pro pacienty starší osmdesáti let nebo pro ty, u nichž je skóre krvácení rovno nebo vyšší než tři, a pro pacienty užívající verapamil. Dabigatran 150 mg je doporučen pacientům mladším osmdesáti let a těm, jejichž krvácení nedosahuje skóre tří.

„Jako americký praktický kardiolog vám velmi závidím, že v Evropě máte léčebnou strategii pro používání dabigatranu, takže si můžete zvolit různé dávky v přesné závislosti na pacientově zdravotním stavu. A pokud se tím řídíte, máte k dispozici data o tom, co můžete očekávat: tedy signifikantní snížení rizika nitrolebního krvácení, celkové snížení rizika krvácení, a tedy i mozkové příhody a úmrtnosti na toto onemocnění, a to v porovnání s pacienty, u nichž je krvácení a hemostáza dobře kontrolovaná warfarinem,“ uvedl profesor Villines.

Tentýž odborník připomněl výsledky studie RE‑LY: Dávkování dabigatranu podle doporučení Evropské komise. Do této studie bylo zapojeno více než 18 000 pacientů a byla rozdělena do tří částí – v první byl dabigatran podáván v dávce 150 mg dvakrát denně, v druhé byl dabigatran aplikován v dávce 110 mg dvakrát denně a ve třetí skupině byli pacienti léčeni warfarinem. V první skupině byl 6 076 pacientům podáván dabigatran v dávce 150 mg dvakrát denně, ale v této skupině byli i pacienti starší 80 let, u nichž by podle evropských doporučení měla být užita dávka 110 mg. Celých 1 780 pacientů starších 80 let zařazených do první skupiny by tedy podle evropských doporučení bylo považováno za předávkované. Podobně tomu bylo ve druhé skupině, kde bylo dabigatranem 110 mg léčeno celkem 6 015 pacientů, přičemž 4 307 jich bylo mladších 80 let a v Evropě by byli považováni za nedostatečně léčené. Kdo z této studie byl tedy léčen dávkami odpovídajícímu evropským doporučením? Z první skupiny šlo o 4 296 pacientů a z druhé pouze o 1 708, v obou skupinách tedy 6 004 nemocných. Podle post hoc analýzy studie RE‑LY, právě v případě používání doporučené evropské strategie, kdy byly aplikovány dávky dabigatranu podle evropských doporučení, bylo dosaženo maximální bezpečnosti a efektivity ve srovnání s warfarinem.

Je dabigatran bezpečný?

„Jak z výsledků randomizovaných studií, tak z reálné světové praxe vidíme konzistentní důkazy bezpečnosti dabigatranu, obzvláště řídíme‑li se evropskými doporučeními. Jsme svědky sníženého rizika krvácení, nižšího rizika mozkové příhody i poklesu mortality. Skutečnost, že existuje specifické antidotum, nám všem navíc dává mnohem více možností regulace rizika krvácení,“ uvedl profesor Villines.

Leckdo podle názoru profesora Villinese může randomizované studie kritizovat jako velmi selektivní, kdy pacienti musejí splňovat přesně stanovená kritéria, přičemž není pochyb, že tomu tak bylo v případě všech studií s NOAC. Jak tedy s takovýmito výsledky pracovat a převést je do reálného světa? Jak zjistit, zda tyto přípravky jsou efektivní i pro vaše pacienty? V odpovědi na tyto otázky předložil profesor Villines praktické příklady z akademických center, studií jiných výrobců NOAC i z databáze amerického FDA. Cílem všech studií bez ohledu na výrobce a různost primárních cílových ukazatelů bylo zjistit bezpečnost dabigatranu v klinické praxi.

Jednou z nejnovějších je analýza vycházející ze tří dánských registrů mapujících: 1. jakékoli krvácení, 2. rozsáhlé krvácení, 3. úmrtí (zaznamenaná od srpna 2011 do října 2015), které čítaly celkem 61 678 pacientů. „Toto sledování porovnávalo jen důsledky podání nejvyšších dávek jednotlivých léků. Jednoznačně bylo prokázáno, že riziko jakéhokoli krvácení, rozsáhlého krvácení i úmrtí je signifikantně nižší v případě dabigatranu a apixabanu oproti warfarinu. Jde o studii provedenou akademickým centrem, která byla zcela nezávislá na sponzorech. Další menší nezávislá americká studie u 35 757 pacientů s fibrilací síní ukázala podobné výsledky,“ upozornil profesor.

Data studie RE‑LY potvrzuje i nezávislá a unikátní analýza FDA (Medicare), která zahrnovala i více než 134 000 pacientů. Americký zdravotní systém Medicare zpracoval data nemocných, přičemž 60 procent pacientů ve sledování přesahovalo věk 75 let. Studie ukazuje signifikantní redukci mozkových příhod, ischemických příhod, podstatné snížení nitrolebního krvácení a úmrtnosti na kardiovaskulární příhody. Podobných výsledků bylo dosaženo i v non‑Medicare US DoD studii.

„Zvážíme‑li všechny přednosti, které v případě dabigatranu studie ukazují, a navíc si uvědomíme, že pouze tento lék má své specifické antidotum, mělo by to mít signifikantní vliv na naši volbu terapie. Specifické antidotum pro dabigatran poskytuje nejen větší jistotu, ale i více kontroly,“ řekl prof. Villines s tím, že samozřejmě zvážení ostatních NOAC je vždy namístě.

Je přesvědčen, že velkou roli při rozhodování o volbě NOAC bude bezpochyby mít existence dosud jediného specifického antidota, jehož dostupnost je důležitá v situacích, kdy lékař potřebuje efekt antikoagulancia okamžitě odstranit. Ať se jedná o pacienta, který s antikoagulanty začíná, nebo o toho, který je již delší dobu užívá, vždy je třeba brát v úvahu skutečnosti, které během života mohou nastat. Je třeba se ptát: Co když bude pacient vyžadovat urgentní zákrok? Jak postupovat v případě, hrozí‑li nemocnému riziko mozkové příhody, ale chce zůstat aktivní? Možnost použití specifického antidota se pro lékaře stává zásadně důležitou i v případě nehod. „V tu chvíli je skvělé mít možnost říci chirurgovi nebo komukoli, kdo potřebuje operovat: dělejte, co potřebujete. Antikoagulační účinek léků je zrušen!“ uzavřel prof. Villines s tím, že velmi podstatné je ubezpečit i pacienta, který může být bombardován z médií a internetu negativními informacemi, a informovat ho o pozitivním účinku antidota.

V diskusi odborníci řešili i to, kdo by měl o podání antidota rozhodovat. Shodli se, že nikdy není nic špatného na tom se pro podání specifického antidota rozhodnout, přičemž v klinické praxi je toto rozhodnutí zapotřebí většinou udělat okamžitě, lépe než se zpožděním. Měl by to tedy být vždy ten, kdo právě v danou chvíli o pacienta pečuje, ať je to traumatolog, neurolog či kdokoli jiný. Důležité je neztrácet čas a využít schopností antidota okamžitě účinkovat a výrazně ovlivnit průběh další péče.

Zdroj: MT