Současné pohledy na roztroušenou sklerózu

Čeští a slovenští neurologové se sešli na 27. českém a slovenském neurologickém sjezdu a 45. mezinárodním sympoziu, které se konalo v Clarion Congress Hotelu Praha ve dnech 20. až 23. listopadu 2013. V rámci kongresu byly předneseny i prezentace, které vypovídají, že roztroušená skleróza (RS) není pro současnou medicínu uzavřenou kapitolou, v níž již není co objevovat. Právě naopak, za poslední roky došlo ke značnému posunu vnímání problematiky a vše napovídá tomu, že další pokroky budou co nevidět následovat.

Na sympoziu podpořeném společností TEVA se nehovořilo o konkrétních lécích a metodách. Prof. MUDr. Eva Havrdová, CSc., a MUDr. Dana Horáková, Ph.D., z Centra pro demyelinizační onemocnění Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze se podělily se svými kolegy o vše, co posouvá přístup k RS a především pacientům na vyšší úroveň.

Disabilita hlavním léčebným cílem

„Současný pohled na klinické cíle u RR RS: zpomalení progrese disability vs. snížení počtu relapsů v klinických studiích a klinické praxi“ je zcela výstižným názvem tématu prezentace prof. Evy Havrdové. „Posledních patnáct let jsme v souvislosti s roztroušenou sklerózou hovořili o počtu relapsů jako kritériu hodnocení v klinických studiích. Méně často jsme se zabývali disabilitou, a to z prostého důvodu – neměli jsme dostatek důkazů. Ale je to právě disabilita, co limituje nemocného po jeho celý život,“ řekla úvodem prof. Havrdová. Vzápětí si špičková odbornice, která si získala renomé mezi evropskými i světovými specialisty, položila otázku, zda existuje souvislost mezi relapsy a disabilitou. Existuje souvislost mezi zánětem a neurodegenerací? Jaká to je souvislost a umíme predikovat průběh onemocnění a rychlost progrese disability? Neumíme sice odpovědět na všechny otázky zcela přesně, ale mnohé již výsledky klinických studií naznačují. Křivky přirozeného průběhu RS ukazují, že časná aktivita nemoci je spojena s progresí disability v dlouhodobém horizontu, jinak řečeno – vyšší počet relapsů predikuje kratší dobu do disability. Vyšší počet lézí na MR při první klinické prezentaci RS je zpravidla spojen s výraznější disabilitou v dlouhodobém sledování.

„Prof. Lublin před lety prokázal, že polovina relapsů po sobě zanechá různě významnou poruchu. Za 42 % disability je tedy odpovědný relaps a neúplná úzdrava. To je pro nás dostatečným důvodem používat léčbu, která počet relapsů snižuje tak, jak jsme to posledních dvacet let činili,“ upozornila prof. Havrdová.

Sledování musí být dlouhodobé

V registračních studiích prvních léků (modifikujících průběh onemocnění) se vliv na disabilitu sledoval jen okrajově, buď se vůbec neprokázal, nebo šlo o snížení rizika progrese disability kolem 10 až 15 %. Šlo však o velmi krátkodobé studie. Křivky progrese disability však jednoznačně ukazují trend – u neléčených pacientů křivka disability stoupá strměji než u pacientů léčených jak intramuskulárními, tak subkutánními přípravky. Z tohoto pohledu není příliš radostný fakt, že mnozí čeští nemocní s prokázanou RS nesplňují kritéria pro úhradu léčby.

Léky první volby mají svou limitovanou účinnost, avšak zatím nejsme schopni predikovat účinnost konkrétního přípravku u konkrétního pacienta. Ze statistik vyplývá, že zhruba třetina pacientů reaguje na léčbu velmi dobře a v prvních dvou letech bude bez relapsu, ale dvě třetiny zrelabují. U části pacientů léky první volby dosáhnou optimálního stavu, kdy jsou nemocní bez relapsů, bez disability a bez nových lézí na MR, třetina pacientů však zaznamená progresi disability v průběhu prvních dvou let. „Dříve jsme u progredujících pacientů velmi váhali s eskalací léčby, k dispozici byla cytostatika, cyklofosfamid, mitoxantron, které jsme mladým lidem v produktivním a fertilním věku podávali, jen když nebyla jiná možnost. V současnosti jsou pro eskalaci již léky druhé volby, kterými můžeme dosáhnout stabilizace choroby, a těchto léků bude přibývat. Musíme si však uvědomit, že ani tyto léky nejsou zcela bez nežádoucích účinků a rizika, a musíme se s nimi naučit zacházet. Musíme volit, co je pro pacienty přijatelnější. Z klinických studií vyplývá, že těžkou disabilitu, která činí pacienty závislými na pomoci okolí, a to v nikoli seniorském věku, hodnotí samotní nemocní hůře než smrt,“ komentovala prof. Havrdová.

Léky pro pokročilé pacienty

Výsledky klinických studií s léky druhé volby nejsou v kritériu progrese disability zcela konzistentní, některé prokazují zpomalení progrese, u jiných je rozdíl nesignifikantní. Zatím se jen můžeme domnívat, čím jsou rozdíly způsobeny. RS není zcela jednotným onemocněním, imunitní systém každého pacienta reaguje trochu jinak a sledování po dobu dvou let nelze považovat u RS za dostačující pro predikci dalšího vývoje. Pacienti jsou zařazováni do studie v různých fázích onemocnění (RR RS), neuropatologie u různě pokročilého onemocnění je odlišná, ve vyšších stadiích choroby jsou vyčerpány rezervy CNS (včetně kognitivních), selhávají reparační a remyelinizační procesy. Remyelinizovaný axon je vulnerabilnější k dalšímu zánětu než axon s nepoškozenou myelinovou pochvou. Ve studiích není dostatečně vhodnou metodou sledován vývoj kognitivních funkcí. „Sekundární progrese RS začíná zřejmě mnohem dříve, než jsme se ještě nedávno domnívali – pravděpodobně už u EDSS 3 – a terapeutické okno se nám zužuje,“ udává Eva Havrdová. Léky první volby jsou účinné u sekundární progrese jen ve snižování počtu relapsů, nikoli v mírnění neurodegenerace a progrese disability, protože dokáží ovlivnit jen zánětlivé změny. V současnosti lze ovlivnit pouze zánět, který není kompartmentalizovaný, k němuž je otevřený přístup.

Difuzní změny vedoucí k atrofii

Imunopatologické děje nejsou omezeny jen na T2 léze, ale ke změnám dochází v bílé i šedé hmotě CNS. Většina neuronální ztráty, která je podkladem narůstající trvalé invalidity, probíhá subklinicky jak u RR RS, tak u primárně progresivní RS. V demyelinizovaném axonu probíhá mnoho dějů, které vedou k uvolnění volných radikálů (například z poškozených mitochondrií) a k dalšímu poškozování axonů. Děje v iontových kanálech jsou od fyziologické situace podstatně odlišné. Na postižených axonech (akutní RS léze) jsou například exprimovány kanály citlivé ke sníženému pH, které zánět provází. Tyto kanály (ASIC1) jsou vnímány imunitními buňkami jako cíl a axony s exprimovanými ASIC1 jsou likvidovány makrofágy. Podobných dějů, které zatím neznáme, je s vysokou pravděpodobností mnoho. Jde třeba o trvalou aktivaci astrocytů, což vede k energetickému vyčerpání tkáně. „Pokud patologické zánětlivé děje zastavíme včas, pak k dalšímu poškození nedochází. Necháme‑li je rozběhnout a ‚uzavřít‘ do kompartmentu CNS, pak progresi nemůžeme ovlivnit,“ říká prof. Eva Havrdová.

Disabilita koreluje s celkovou atrofizací mozku, která je výsledkem mnoha patologických dějů a u pacientů s RS postupuje několikanásobně rychleji než u zdravých jedinců. „Rychlost atrofizace by možná mohla sloužit jako prediktivní faktor sledování účinnosti léčby. K praktickému využití a k jednání s plátci úhrad však potřebujeme důkazy v podobě výsledků velkých klinických studií, které zatím nemáme v rukách. Metaanalýzy již provedených studií s více než 13 000 pacienty, které provedla prof. Sormani, však nepochybně svědčí o úzké korelaci atrofie CNS a disability,“ dodává Eva Havrdová.

To, jak plastickým onemocnění RS je, doložila neuroložka kazuistikou pacientky, která je dlouhodobě sledována v MS centru 1. LF UK a VFN v Praze. Podle klinického vyšetření byl její stav po několik let na léčbě interferonem zcela stabilní (EDSS). Neobjevily se ani nové léze na MR, ale ke změnám přece došlo: za čtyři roky ubylo 3,5 % mozkové tkáně a téměř 10 % tkáně corpus callosum. Změny byly provázeny diagnostikovaným poklesem kognitivních funkcí, přestože po klinické stránce, jak jsme zvyklí ji posuzovat (EDSS), je pacientka zcela v pořádku. „Otázkou je, jak dále pacientku léčit. Podle doposud platných doporučení a úhradové vyhlášky není možné léčbu změnit. Tím se dostáváme k etické stránce léčby RS,“ uvádí Eva Havrdová.

Závěrem prof. Eva Havrdová shrnula, že posuzování disability je velmi důležité, protože to je kritérium, které nejvíce ovlivňuje kvalitu života i prognózu každého nemocného. Prevence a oddálení disability je hlavní léčebný cíl managementu terapie RS. Vliv léčby na disabilitu však lze dokumentovat jen v dlouhodobých sledováních v databázích či registrech. Časná léčba RS vede k oddálení disability a k prodloužení přežití pacienta. Relapsy a disabilitu nelze zcela separovat. Sledování účinnosti léčby první volby je zcela zásadní pro včasnou změnu terapie. Od budoucnosti očekáváme návrh strategie na účinnou ochranu axonů a podporu remyelinizace.

K tématu „Současný pohled na MR cíle u roztroušené sklerózy: role pokročilých metod MR v klinických studiích a v klinické praxi“, které následně přednášela MUDr. Dana Horáková, Ph.D., se na stránkách MT ještě vrátíme.

Zdroj: Medical Tribune