Slibné experimentální výsledky synergického efektu inhibitorů CDK4/6 a BCL-2 na buňky lymfomu
Výzkumníci z Prague Lymphoma Lab – Laboratoře experimentální a translační hematologie 1. LF UK a Národního ústavu pro výzkum rakoviny pod vedením Pavla Klenera nedávno publikovali práci (Malarikova et al., Experimental Hematology & Oncology 2024, DOI: 10.1186/s40164-024-00499-2), v níž potvrdili in vitro i in vivo synergický účinek kombinace palbociklibu a venetoklaxu, dvou již registrovaných molekul užívaných v léčbě různých typů nádorů, v procesu navození apoptózy lymfomu z plášťových buněk.
Nehodgkinské lymfomy (NHL) představují nejčastější typ tzv. hematologických malignit neboli nádorových onemocnění vycházejících z krvetvorných buněk. Lymfom z plášťových buněk (mantle cell lymphoma, MCL) je třetí až čtvrtý nejčastější typ NHL. MCL se obvykle prezentuje jako agresivní nádorové onemocnění s rozsáhlým uzlinovým a častým mimouzlinovým postižením. Navzdory pokrokům v léčbě MCL je tato choroba stále považována za nevyléčitelnou, neboť většina pacientů po léčbě dříve či později prodělá návrat (relaps) choroby vyžadující nové léčebné postupy.
Typickým rysem MCL buněk je komplexní deregulace programové buněčné smrti (apoptózy) a průchodu buňky buněčným cyklem. Toho lze ale využít terapeuticky.
Palbociklib je vysoce selektivní inhibitor tzv. cyklin-dependentních kináz (CDK) 4 a 6 – enzymů, které se podílejí na řízení buněčného cyklu. Inhibice CDK4/6 zastaví životní cyklus buňky v tzv. první přípravné fázi (G1) a nedovolí jí přejít přes ni do dalších fází, na jejichž konci by bylo její rozdělení. Tím se snižuje proliferace nádoru a buňka, které je zabráněno v dělení, nakonec podléhá apoptóze.
Při zkoumání působení palbociklibu v podmínkách tkáňových kultur (in vitro), tj. na panelu buněčných linií MCL, a poté v podmínkách in vivo na imunodeficientních myších nesoucích lidské MCL tumory (tzv. pacientské xenografty) nereagující na standardní léčbu byl potvrzen silný účinek palbociklibu na zastavení buněčného dělení, schopnost přímo ničit buňky MCL však byla pozorována až při velmi vysokých dávkách.
V experimentu byl tedy do kombinace s palbociklibem přidán venetoklax, silný selektivní inhibitor antiapoptotického proteinu BCL-2. Jeho zvýšená exprese v buňkách lymfomu brání spuštění procesu buněčné smrti tím, že vychytává proapoptotické proteiny. Při vazbě venetoklaxu na BCL-2 se aktivita proapoptotických proteinů opět zvyšuje a dochází ke spuštění mechanismů, které narušují mitochondriální membránu. Při tom se uvolňuje cytochrom c a aktivují se proteázy, které řídí destrukci buňky. Také venetoklax samotný se již dříve u pacientů s MCL ukázal být účinným, ovšem jen krátkodobě.
Zato kombinace palbociklibu a venetoklaxu v publikované práci vykázala silný synergický efekt, tzn. že obě molekuly byly společně účinnější než každá z nich jednotlivě. Tím, že palbociklib zastavuje dělení maligních buněk, činí je citlivějšími na venetoklax, který je pak může účinněji ničit. Tento efekt nebyl způsoben významnými změnami koncentrací proteinu BCL-2, což vedlo vědce z Prague Lymphoma Lab k hypotéze, že zastavení buněčného cyklu způsobuje komplexní změny, které připravují buňky k apoptóze. Další analýzy pak ukázaly, že palbociklib zvyšuje produkci reaktivních forem kyslíku, které poškozují buňky a působí změny v jejich energetických centrech – mitochondriích. Z toho by bylo možno usuzovat na příčinu jejich následné vyšší citlivosti k venetoklaxu, ale poznání přesného mechanismu účinku bude předmětem dalšího výzkumu.
Léčba MCL kombinací palbociklibu s venetoklaxem se tedy v laboratorních podmínkách i na živých modelech ukazuje být velmi nadějným konceptem. Výjimku tvoří pouze MCL buňky s delecí retinoblastomového genu (RB1), které jsou vůči účinkům palbociklibu rezistentní.