Schválen nový lék pro chronickou lymfocytární leukémií
TISKOVÁ ZPRÁVA
Evropská komise podmínečně schválila léčivý přípravek VENCLYXTO™ (venetoklax) společnosti AbbVie v monoterapii pro pacienty trpící chronickou lymfocytární leukémií
* VENCLYXTO™ (venetoklax) v monoterapii je indikován pro léčbu chronické lymfocytární leukémie (CLL) u dospělých pacientů s delecí chromozomu 17p nebo s mutací v genu TP53, kteří nejsou vhodní pro léčbu inhibitorem dráhy B-buněčného receptoru, nebo u nichž tato léčba selhala.1
* VENCLYXTO™ v monoterapii je indikován rovněž pro léčbu CLL s absencí delece chromozomu 17p nebo mutace v genu TP53 u dospělých pacientů, u nichž selhala jak chemoimunoterapie, tak léčba inhibitorem dráhy B-bunečného receptoru.1
* V klinické studii fáze 2 bylo při léčbě 107 pacientů s již dříve léčenou CLL s delecí chromozomu 17p přípravkem VENCLYXTO™ dosaženo 79% celkové léčebné odpovědi (ORR).1
* Ve druhé klinické studii fáze 2 bylo při léčbě 64 pacientů s CLL, u nichž selhala předchozí léčba ibrutinibem nebo idelalisibem, přípravkem VENCLYXTO™ dosaženo 64% kombinované celkové léčebné odpovědi.1
* VENCLYXTO™ je prvním inhibitorem BCL-2 schváleným v Evropě.
PRAHA, 21. prosince 2016 – Biofarmaceutická společnost AbbVie oznámila, že Evropská komise podmínečně schválila přípravek VENCLYXTO™ (venetoklax) jako monoterapii pro léčbu dospělých pacientů s chronickou lymfocytární leukémií s delecí chromozomu 17p nebo s mutací v genu TP53, kteří nejsou vhodní k léčbě inhibitorem dráhy B-buněčného receptoru1, nebo u nichž tato léčba selhala. Léčivý přípravek byl rovněž podmínečně schválen jako monoterapie pro léčbu u dospělých pacientů s CLL s absencí delece chromozomu 17p nebo mutace v genu TP53, u nichž selhala jak chemoimunoterapie, tak léčba inhibitorem dráhy B-buněčného receptoru.
Evropská komise schválila přípravek VENCLYXTO™ jako první lék ve své kategorii podávaný jedenkrát denně perorálně, který selektivně inhibuje funkci proteinu BCL-2. Tento protein brání přirozené smrti buněk, včetně buněk CLL. Přípravek VENCLYXTO™ je výsledkem společného výzkumu a vývoje společností AbbVie a Genentech, člena skupiny Roche. Na trhu v USA je přípravek marketován oběma společnostmi, mimo USA pouze AbbVie.
„Schválení přípravku VENCLYXTO™ Evropskou komisí představuje významný krok kupředu v oblasti léčby pacientů s chronickou lymfocytární leukémií v Evropě,” uvedl Richard Gonzalez, předseda představenstva a výkonný ředitel společnosti AbbVie. „Biofarmaceutická společnost AbbVie je lídrem ve výzkumu blokády aktivity BCL-2. Přípravek VENCLYXTO™ jako vůbec první v Evropě schválený inhibitor BCL-2 tak úspěšně naplňuje náš závazek vyvíjet a vyrábět inovativní onkologické přípravky, které pacientům s nejzávažnějšími onemocněními přinášejí významný klinický efekt.“
Chronická lymfocytární leukémie (CLL) neboli nádorové onemocnění kostní dřeně a krve je typickým pomalu progredujícím onkologickým onemocněním. Delece 17p – genomická alterace charakterizovaná absencí části chromozomu 17 – se nachází u 3 - 10 % dosud neléčených pacientů s CLL a až u 30 - 50 % pacientů s relabující nebo refrakterní CLL. Mutace TP53 se nachází u 8 - 15 % nemocných v první linii léčby a až u 35 - 50 % pacientů s refrakterní CLL. Nemocní s delecí 17p nebo s některou z mutací TP53 mají často zvláště nepříznivou prognózu s mediánem očekávané délky života při současných standardních terapeutických režimech menším než 2 – 3 roky.
Podmínečná registrace je udělována těm léčivům, která mohou pomoci vyřešit naléhavé medicínské potřeby a u nichž výhody plynoucí z dostupnosti tohoto léčiva výrazně převažují rizika související s limitovanou dostupností potřebných dat, která budou doložena dodatečně.
„Výsledky získané z klinických studií s přípravkem VENCLYXTO™ potvrzují statisticky významný vysoký celkový počet léčebných odpovědí jak u dříve léčených pacientů s CLL s delecí 17p, tak u pacientů s CLL, u nichž při předchozí léčbě selhala léčba inhibitorem dráhy B-buněčného receptoru,” uvedl dr. Stephan Stilgenbauer z Univerzity Ulm v Německu, který byl investigátorem klinických studií s přípravkem VENCLYXTO™. „Navzdory tomu, že v několika uplynulých letech bylo v oblasti léčby pacientů s chronickou lymfocytární leukémií v Evropě dosaženo značných pokroků, i nadále je potřeba terapeutické možnosti rozšiřovat.“
„Schválení přípravku VENCLYXTO™ představuje významnou inovaci ve způsobu léčby pacientů s CLL, u nichž je přítomna delece 17p nebo mutace TP53, což jsou nemocní s velmi špatnou prognózou,“ uvedl dr. Michael Severino, výkonný viceprezident pro výzkum a vývoj společnosti AbbVie. „Pacientům s touto závažnou nemocí se tak díky této registraci otevírají v mnoha zemích světa nové léčebné možnosti i naděje na zlepšení kvality života.“
Program klinických studií s přípravkem VENCLYXTO™
Studie 1: Dříve léčení pacienti s CLL s delecí 17p
Bezpečnost a účinnost přípravku VENCLYXTO™ byly hodnoceny v jednoramenné, nezaslepené, multicentrické studii fáze 2 u 107 pacientů s již dříve léčenou CLL s delecí 17p (hlavní kohorta) a u dalších 51 pacientů v kohortě s rozšířeným hodnocením bezpečnosti. Pacienti absolvovali čtyř- až pětitýdenní schéma titrace dávky, začínající dávkou 20 mg a zvyšované na 50 mg, 100 mg, 200 mg a nakonec 400 mg jedenkrát denně. Poté se pokračovalo podáváním přípravku VENCLYXTO™ v dávce 400 mg jedenkrát denně až do progrese onemocnění nebo do objevu neakceptovatelné toxicity léčby. Medián času na léčbě v době hodnocení činil 12 měsíců (rozpětí 0 - 22 měsíců) v hlavní kohortě a 25 měsíců (rozpětí 0,5 – 50 měsíců) v kohortě kombinované (hlavní kohorta plus kohorta s rozšířeným hodnocením bezpečnosti, n = 158). Pacienti z hlavní kohorty byli hodnoceni nezávislým výborem, zatímco kombinovanou kohortu hodnotili pouze investigátoři.
Z výsledků vyplynulo:
* Primární hodnotící ukazatel účinnosti – celkový počet léčebných odpovědí (ORR) - dosáhl 79 % (95% interval spolehlivosti (IS): 70,5; 86,6) v hlavní kohortě pacientů a 77 % (95% IS: 69,9; 83,5) v kohortě kombinované.
* Mediánu trvání léčebné odpovědi nebylo v hlavní kohortě dosaženo, v kohortě kombinované dosáhl 27,5 měsíce (95% IS: 26,5; nedosaženo).
* Mediánu přežití bez progrese (PFS) nebylo v hlavní kohortě dosaženo, v kohortě kombinované dosáhl 27,2 měsíce (95% IS: 21,9; nedosaženo).
* Kompletní remise (CR) plus kompletní remise s nekompletním zotavením kostní dřeně (CRi) bylo dosaženo u 7 % pacientů v hlavní kohortě a u 18 % pacientů v kohortě kombinované.
* Parciální remise (PR) bylo dosaženo u 69 % pacientů v hlavní kohortě a u 53 % nemocných v kohortě kombinované.
* Nodulární parciální remise (nPR) bylo dosaženo u 3 % pacientů v hlavní kohortě a u 6 % nemocných v kohortě kombinované.
* Minimální reziduální choroba (MRD) byla hodnocena u 93 ze 158 pacientů, kteří při léčbě přípravkem VENCLYXTO™ dosáhli kompletní remise, kompletní remise s nekompletním zotavením kostní dřeně nebo nodulární parciální remise. Negativity MRD v periferní krvi bylo dosaženo u 27 % (41/158) pacientů, včetně 15 nemocných s negativitou MRD v kostní dřeni. Negativita MRD byla explorativním hodnotícím ukazatelem.
Studie 2: Pacienti s CLL, u nichž selhala léčba inhibitorem receptorů B-buněk
Bezpečnost a účinnost přípravku VENCLYXTO™ byly hodnoceny v nezaslepené, nerandomizované multicentrické klinické studii fáze 2, do níž byli zařazeni pacienti s CLL, u nichž již dříve selhala léčba ibrutinibem (medián počtu předchozích onkologických terapií činil 4 (rozpětí 1 – 12)), nebo idelalisibem
(medián počtu předchozích onkologických terapií činil 3 (rozpětí 1 - 11)). Pacientům byl podáván přípravek VENCLYXTO™ podle doporučeného schématu pro titraci dávek. S podáváním přípravku VENCLYXTO™ v dávce 400 mg jedenkrát denně se pokračovalo tak dlouho, než byla zaznamenána progrese onemocnění nebo neakceptovatelná toxicita.
Do studie bylo zařazeno a přípravkem VENCLYXTO™ léčeno 64 pacientů. Z nich 43 nemocných bylo již dříve léčeno ibrutinibem (rameno A) a 21 idelalisibem (rameno B). Z těchto pacientů 91 % (39/42) v rameni A a 67 % (14/21) v rameni B relabovalo nebo bylo na ibrutinib, respektive idelalisib, refrakterních. Zaznamenané chromozomální aberace zahrnovaly deleci 11q (30 %, 19/62), deleci 17p (36 %, 23/61), mutaci TP53 (26 %, 16/61) a nemutovaný IgVH (86 %, 36/42). V době hodnocení činil medián trvání léčby přípravkem VENCLYXTO™ 11,7 měsíců (rozpětí: 0,1 – 17,9 měsíců).
Z výsledků vyplývají následující závěry:
* Primární hodnotící ukazatel účinnosti (počet objektivních léčebných odpovědí - ORR) dosáhl 67 % (95% IS: 51,5; 80,9) v rameni A, 57 % (95% IS: 34,7; 8,2) v rameni B a 64 % (95% IS: 51,1; 75,7) v celé populaci pacientů zařazených do studie (hodnoceno investigátory). Data o účinnosti léčby byla dále hodnocena nezávislým hodnotícím výborem, dle něhož dosáhl kombinovaný ORR 67 % (rameno A: 70 %, rameno B: 62 %).
* Počet objektivních léčebných odpovědí (ORR) u pacientů s delecí 17p/mutací TP53 činil 71 % (15/21) (95% IS: 47,8; 88,7) v rameni A a 50 % (1/2) (95% IS: 1,3; 98,7) v rameni B.
* Počet objektivních léčebných odpovědí (ORR) u pacientů bez delece 17p/mutace TP53 činil 68 % (15/22) (95% IS: 45,1; 86,1) v rameni A a 63 % (12/19) (95% IS: 38,4; 83,7) v rameni B.
* Mediánu přežití bez progrese (PFS) a hloubky odpovědi (DOR) nebylo při mediánu délky sledování cca 12 měsíců ve větvi A a 9 měsíců ve větvi B dosaženo.
* Kompletní remise (CR) plus kompletní remise s nekompletním zotavením kostní dřeně (CRi) bylo podle hodnocení investigátora dosaženo u 7 % pacientů v rameni A, u 14 % pacientů v rameni B a u 9 % pacientů v celém souboru nemocných.
* Parciální remise (PR) se podařilo podle hodnocení investigátora dosáhnout u 56 % pacientů v rameni A, u 43 % pacientů v rameni B a u 52 % pacientů v celém pacientském souboru.
* Nodulární parciální remise (nPR) bylo podle hodnocení investigátora dosaženo u 5 % pacientů v rameni A, u žádného z pacientů v rameni B a u 3 % pacientů v celém souboru.
Důkazy bezpečnosti přípravku VENCLYXTO™ jsou založeny na souboru dat získaných u 296 pacientů, léčených ve dvou klinických studiích fáze 2 a v jedné klinické studii fáze 1. Do těchto studií byli zařazeni nemocní již dříve pro CLL léčení, včetně 188 pacientů s delecí 17p a 92 pacientů, u nichž selhala léčba inhibitorem receptorů B-lymfocytů. Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími reakcemi (≥ 20 %) jakéhokoli stupně u pacientů léčených přípravkem VENCLYXTO™ byly neutropenie/pokles počtu neutrofilů, průjem, nausea, anemie, infekce horního dýchacího traktu, únava, hyperfosfatémie, zvracení a zácpa. K nejčastěji se vyskytujícím závažným nežádoucím reakcím (≥³ 2 %) patřily pneumonie, febrilní neutropenie a TLS. K přerušení léčby v důsledku nežádoucích reakcí došlo u 9,1 % nemocných, úprava dávkování v důsledku nežádoucích reakcí byla nutná u 11,8 % pacientů.
Informace o přípravku VENCLYXTO™ (venetoklax)
VENCLYXTO™ (venetoklax) - perorálně podávaný inhibitor BCL-2 (B-cell lymphoma-2) – je indikován k léčbě chronické lymfocytární leukémie (CLL) u dospělých pacientů s delecí 17p nebo s mutací TP53, kteří nejsou vhodní k léčbě inhibitorem dráhy B-buněčného receptoru, nebo u nichž tato léčba selhala; další indikací je léčba CLL při absenci delece 17p nebo mutace TP53 u dospělých pacientů, u nichž selhala jak chemoimunoterapie, tak léčba inhibitorem dráhy B-buněčného receptoru.1 Lék je hodnocen rovněž při léčbě pacientů s dalšími typy hematologických malignit. Protein BCL-2 brání apoptóze (programované buněčné smrti) některých buněk, včetně lymfocytů, a v buňkách CLL může být zvýšeně exprimován.1 Přípravek VENCLYXTO™, který se podává jedenkrát denně, funkci proteinu BCL-2 selektivně inhibuje.
Přípravek VENCLYXTO™ je výsledkem společného výzkumu a vývoje společností AbbVie a Genentech, člena skupiny Roche. Na trhu v USA je přípravek marketován oběma společnostmi, mimo USA pouze AbbVie. Obě společnosti rovněž spolupracují na výzkumu BCL-2 s léčivou látkou venetoklax, která je v současnosti hodnocen v klinických studiích fáze 3 u pacientů s relabující/refrakterní CLL, a na studiích u některých dalších onkologických onemocnění.
V dubnu roku 2016 udělil americký FDA (Food and Drug Administration) přípravku VENCLEXTA™ (venetoklax) ve formě tablet akcelerované schválení pro léčbu pacientů s CLL s delecí 17p detekovanou testem schváleným FDA, kteří již prodělali minimálně jednu předchozí léčbu. FDA schválil uvedenou indikaci přípravku VENCLEXTA™ v akcelerovaném řízení na základě vysoké celkové léčebné odpovědi na přípravek; pokračování tohoto schválení bude záviset na verifikaci a charakteru klinických benefitů v konfirmační studii. Venetoclax je v současnosti schválen rovněž v Argentině, Portoriku a Kanadě. Společnost AbbVie ve spolupráci s firmami Roche a Genentech nyní úzce spolupracuje s regulačními agenturami na celém světě ve snaze zpřístupnit lék co největšímu počtu vhodných pacientů, kteří tuto terapii potřebují.
Důležité informace o bezpečnosti léku platné pro Evropskou unii
Kontraindikace
Současné podávání silných inhibitorů CYP3A při zahajování léčby a ve fázi titrace dávky, a to z důvodu zvýšeného rizika syndromu nádorového rozpadu (tumor lysis syndrome – TLS). Současné podávání přípravků obsahujících třezalku, a to z důvodu snížení účinnosti přípravku VENCLYXTO™. Hypersenzitivita vůči aktivní látce nebo vůči kterékoli z látek pomocných.
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
U dříve léčených pacientů s CLL s velkým objemem masy tumoru existuje při léčbě přípravkem VENCLYXTO™ zvýšené riziko vzniku syndromu nádorového rozpadu (TLS), včetně fatálních případů. S podáváním přípravku VENCLYXTO™ je spojeno riziko TLS v iniciální pětitýdenní náběhové fázi. Biochemické změny v krvi konzistentní s TLS, jež vyžadují okamžité řešení, se mohou objevit už za 6 – 8 hodin po podání první dávky přípravku VENCLYXTO™ a při každém zvýšení dávky. U každého pacienta je třeba zhodnotit individuální riziko a poskytnout mu odpovídající profylaxi TLS. Je nutno zajistit monitorování biochemických změn v krvi a okamžitě řešit jakékoli abnormality. Při vyšším celkovém riziku jsou na místě intenzivnější opatření (včetně hospitalizace). Byly zaznamenány případy neutropenie (stupně 3 nebo 4), proto se během celého terapeutického období doporučuje monitorování krevního obrazu.
Během léčby ani bezprostředně po ní, a to až do zotavení B-lymfocytů, by neměly být podávány živé vakcíny.
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Současné podávání inhibitorů CYP3A může zvyšovat plazmatické koncentrace přípravku VENCLYXTO™. Při zahajování léčby a v titrační fázi: Silné inhibitory CYP3A jsou kontraindikovány a vynechány by měly být i středně silné inhibitory CYP3A. Pokud je nezbytné středně silné inhibitory CYP3A podat, je nutno se řídit doporučeními pro úpravu dávkování podle SPC přípravku VENCLYXTO™.
Po dosažení ustálené výše denní dávky: Pokud je nezbytné podat středně silné nebo silné inhibitory CYP3A, je nutno se řídit doporučeními pro úpravu dávkování podle SPC přípravku VENCLYXTO™.
Při zahajování a během titrační fáze je třeba se vyvarovat současného podávání inhibitorů P-gp a BCRP.
Plazmatické koncentrace přípravku VENCLYXTO™ mohou klesat při současném podávání induktorů CYP3A4. Proto je třeba se současného podávání silných a středně silných induktorů CYP3A vyvarovat.
Podávat současně s přípravkem VENCLYXTO™ sekvestranty žlučových kyselin se nedoporučuje, neboť redukuje resorpci přípravku VENCLYXTO™.
Nežádoucí reakce
Nejčastěji se vyskytující nežádoucí reakce (≥ 20 %) jakéhokoli stupně byly neutropenie/pokles počtu neutrofilů, průjem, nausea, anemie, infekce horního dýchacího traktu, únava, hyperfosfatémie, zvracení a zácpa.
K často se vyskytujícím závažným nežádoucím reakcím (≥ 2 %) patřily pneumonie, febrilní neutropenie a TLS.
K přerušení léčby v důsledku nežádoucích reakcí došlo u 9,1 % nemocných, úprava dávkování v důsledku nežádoucích reakcí byla nutná u 11,8 % pacientů.
Zvláštní skupiny pacientů
Při podávání přípravku VENCLYXTO™ ženám v průběhu těhotenství může dojít k poškození embrya či plodu. Ženám v reprodukčním věku je nutno doporučit, aby během léčby zabránily otěhotnění. Kojící ženy by měly během léčby kojení přerušit.
Na tomto místě neuvádíme kompletní souhrn všech informací o bezpečnosti přípravku. Pro další informace odkazujeme na úplný Souhrn informací produktu VENCLYXTO™ (SPC) na webu www.ema.europa.eu. Upozorňujeme též, že informace pro preskripci se v globálním měřítku mohou lišit; proto doporučujeme seznámit se vždy s kompletním textem platným v příslušné zemi.
Zdroj: Abbvie